一种合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法及其在海洋环肽合成中的应用

We will developed a novel and efficient approach for the synthesis of thiazole-containing amino acid derivatives of high optical purity. A variety of commonly used amino acid derivatives will be directly transformed into thiazoles via a one-pot disulfide cleavage / thiocarbonylation / intramolecular Staudinger Reduction / aza-Wittig / oxidation reaction. Based on this new method, the total synthesis of antimalarial natural marine heterocyclopeptide Balgacyclamide A will be carried out. We will also synthesis a series of diverse structural analogues of Balgacyclamide A in order to investigate the mechanism of antimalarial action.

本项目将设计开发一种直接以氮末端保护的氨基酸为底物，通过一锅五步法（切断二硫键/硫酯化/分子内Staudinger还原/杂Wittig反应/氧化反应）串联反应合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法。接着，我们希望利用该方法完成具有抗疟活性的噻唑海洋环肽类天然产物Balgacyclamide A的全合成。最后利用所建方法的通用性，合成多个Balgacyclamide A的结构类似物，并开展生物活性实验，探讨这类化合物的抗疟活性机理。

噻唑氨基酸结构在海洋环肽类天然产物及活性药物分子中广泛存在。科学家们相信噻唑氨基酸片段的存在不仅可以有效稳定环肽化合物的构象、改善其亲脂性，而且还可以作为识别DNA、RNA、生物酶等大分子的重要靶点。目前合成噻唑的方法虽然众多，但能够实现高光学纯度噻唑氨基酸合成的方法却寥寥无几。噻唑氨基酸环外α位手性中心的消旋问题，合成步骤冗长问题等是制约这类化合物合成的主要瓶颈。.本项目主要针对以上两个问题开展研究工作，期望开发出一种高效、简捷地合成高光学纯度噻唑氨基酸的新方法，并将该方法应用到含噻唑海洋环肽类天然产物的全合成研究中。.目前，我们首次实现了直接以市售氮末端保护的氨基酸为原料，通过一种新颖的一锅五步法（切断二硫键/硫酯化/Staudinger反应/杂Wittig反应/氧化反应）串联反应，“克级”、高效、高产率地合成高光学纯度噻唑氨基酸。该方法具有良好地底物适用性和通用性，所有噻唑产物的产率都可以达到63-81%、光学纯度达到93-99%。.利用该方法，我们分别以最长线性步骤10步，以32.7%和30.7%的总收率，完成了具有良好抗疟活性含噻唑海洋环肽类天然产物Venturamide A、B的全合成，合成化合物的所有波谱数据与天然产物一致。此外，我们还成功完成了抗疟海洋环肽Balgacyclamide C的分子骨架合成。.我们开发出的这种新方法，不仅成功解决了噻唑氨基酸合成中普遍存在的消旋问题，而且有效减少了其合成步骤，降低了合成难度，也将有效地降低含噻唑海洋环肽类天然产物及相关药物分子的全合成难度。此外，这项研究工作的开展也将为其它新型一锅法串联反应的开发提供新思路。