TAAs在糖尿病性视网膜病变发病中作用机制及干预研究

在缺血性微血管病变中，氧化应激引起的病理过程已引起关注，本课题组前期研究发现活性氧引发的氧化应激是糖尿病性视网膜病变（DR）发病机制中4条经典通路的上游启动因子，但以活性氧为单一靶点并不能完全抑制视网膜微血管的损伤，并发现高糖亦引发硝化应激，因此活性氮引发的硝化应激损伤可能也是DR发病的重要环节，但机制尚待阐述。反式花生四烯酸（TAAs）是新近发现的活性氮引起细胞膜损伤的特异性脂质标记物，最近，本课题组已成功合成了TAAs的标准品，解决了硝化应激及活性氮研究的前提，并发现TAAs在糖尿病大鼠血清中含量增高，引起视网膜微血管的损伤可能通过血小板反应蛋白-1（TSP-1）介导。本课题组将以此为基础，深入研究TAAs引起视网膜微血管内皮细胞凋亡的作用机制，观察TAAs及TSP-1在DR患者发病中的临床意义，寻找在上游阻断活性氮的途径，为将来的临床应用奠定基础。

在导致缺血的微血管病变中，例如糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变，硝化应激起了重要作用，但迄今为止硝化应激的介质很少被阐述。最新研究发现反式花生四烯酸(trans-arachidonic acid, TAAs)是NO2•-介导的细胞膜内花生四烯酸（arachidonic acid, AA）顺反式异构化的主要产物，可作为NO2导致细胞膜损伤的脂质标志物。本课题研究糖尿病状态下，TAAs变化情况及其对视网膜微血管的影响及其可能机制。首先成功合成了反式花生四烯酸的标准品14E-AA，为国内硝化应激的研究提供基础。并发现与正常组相比，糖尿病大鼠血清中反式花生四烯酸与顺式之比（TAAs/AA）明显增高，TSP-1在糖尿病大鼠视网膜组织的表达随病程而增加，在高糖孵育的视网膜微血管内皮细胞中表达增加，ERK1/2磷酸化是TSP-1介导的TAAs对视网膜损伤的下游信号转导途径之一。通过证明微血管损伤的新的机制，可能为硝化应激相关的严重疾病提供新的治疗策略。因此，干预TAAs和NO2•的形成对例如缺血性视网膜病变和其他微血管病变的治疗也许具有潜在的应用价值。