髌骨下脂肪垫影响膝骨关节炎进展及其分子机制研究

Osteoarthritis (OA) is one of commonest chronic diseases in the world. It affects whole joint structure including infrapatellar fat pat (IPFP); however, the role of IPFP in knee OA is still controversial. The chief investigator has proposed the following hypothesis based on recent work on IPFP: IPFP would have a beneficial effect in the early stage of knee OA but should be detrimental in the late stage. Therefore, first, we will design a cohort study to examine the effects of IPFP on joint structures including cartilage loss, subchondral bone marrow lesions and meniscal lesions in the different stages (early and late) of knee OA. Second, we will perform in vitro studies to reveal the differences in adipocytokines production and mTOR expression between IPFP tissues from late-stage and early-stage OA patients or normal subjects. Last, we will use an OA animal model to test the effects of rapamycin on mTOR and secretory proteins expressed on IPFP. This will the first study to demonstrate the roles of IPFP in different-stage OA and the underlying molecular mechanisms, and will have a significant impact on clinical practice and therapy in knee OA.

骨性关节炎（OA）是世界上最常见的慢性疾病之一。膝OA影响整个关节结构，髌骨下脂肪垫（IPFP）是膝关节结构的一部分，在膝OA发展中的作用尚存在争议。主申请人根据自己近年对IPFP的研究，提出IPFP在不同时期的OA中发挥不同作用的假设：在早期OA阶段有保护作用，在晚期OA阶段能促进OA的进展。本研究首先采用临床流行病学队列研究设计观察IPFP在OA进展不同时期对关节症状和结构包括软骨损伤、软骨缺损、软骨下骨髓损害和半月板损伤的作用，然后采用体外试验，比较晚期OA病人的IPFP和正常人或早期OA的IPFP分泌脂肪细胞因子和表达mTOR蛋白的异同及对OA软骨细胞的影响。最后在OA动物模型上观察雷帕霉素对IPFP的mTOR表达和分泌性蛋白的影响。本设计将是国内外首个研究探讨IPFP在不同时期OA的作用及分子机制，对指导临床实践、针对IPFP分子机制治疗有重要的临床意义。

髌骨下脂肪垫（Infrapatellar fat pad, IPFP）是作为膝关节内最大的脂肪组织，在关节结构的稳定、炎症的调控以及软骨稳态中具有重要的作用。为进一步明确IPFP在KOA中的作用，本课题通过结合临床研究和基础研究对IPFP影响膝骨关节炎的进展及其分子机制进行了初步研究。首先，我们利用流行病学方法研究IPFP在OA病程早晚期的异同及其对结构及症状改变的影响。在国外公共数据库骨关节炎起始（Osteoarthritis Initiative, OAI）队列中对该课题研究假设进行了初步探讨，我们对708例早期KOA患者的测量结果证实，IPFP的高信号强度改变与4年内发生的放射学KOA显著正相关，提示IPFP高信号强度改变可能是预测放射学ROA发生的重要影像学生物标志物。然后我们对254例晚期KOA患者的测量结果证实，IPFP的高信号强度改变与5年内进行的膝关节置换手术显著正相关，提示IPFP高信号强度改变可能是导致晚期KOA患者病情加重的重要危险因素。我们的研究发现除了已经证实的IPFP对KOA的结构及症状改变的影响，PFP、QFP和PCFP的形态异常和高信号强度改变也与4年内发生的放射学KOA显著相关（校正IPFP高强度信号改变和渗出性滑膜炎后，其相关性依然显著存在），提示PFP、QFP和PCFP也参与了放射学KOA发生的过程，是预测放射学KOA发生的又一重要影像学生物标志物。最后，通过基础研究部分结果证实，晚期KOA病人IPFP分泌多种细胞因子可促进软骨的降解及炎症反应，在生物化学方面表现为损害性作用。靶向阻断p38MAPK、ERK1/2信号通路或中和IL-1β、TNFα等细胞因子可有效缓解晚期KOA中IPFP对软骨的生物化学损害。综上研究证实影像学上测定的IPFP信号改变可预测OA疾病进展，同时靶向阻断p38MAPK、ERK1/2信号通路或中和IL-1β、TNFα等细胞因子也可成为KOA防治的重要手段。