新型海洋鞘糖脂类NKT细胞激活剂的设计合成及活性评价

来源于海绵的结构独特的α-半乳糖鞘糖脂（α-GalCer）是自然界中发现的第一类CD1d介导的小分子NKT细胞活化剂，表现出独特的抗肿瘤活性。然而其刺激NKT细胞同时释放的Th2型细胞因子干扰了Th1型对实体瘤的治疗作用。本课题组发现在α-GalCer糖基上引入芳香基团能增强与CD1d的相互作用，从而显著提高Th1型免疫应答，成为提高其抗肿瘤活性的新策略。以此为启发，本项目结合CD1d/α-GalCer/TCR复合物晶体结构提示，拟通过三氮唑、酰胺及脲等多种连接方式在α-GalCer糖环上系统地引入芳香体系，增加化合物与CD1d的作用强度；另一方面，通过对羟基进行构型翻转、屏蔽、电负性基团修饰等操作，研究羟基与TCR间的作用强度，以期获得高效、专一的促Th1型免疫应答的NKT细胞激活剂，为最终开发对实体瘤有良好疗效的新型抗肿瘤药物奠定基础。

最初源自海绵的α-GalCer可以通过激活NKT细胞的途径表现出确切的抗肿瘤疗效，然而α-GalCer激活NKT细胞后可产生免疫作用相互拮抗的Th1/Th2两类细胞因子。通过对α-GalCer的结构优化，寻找高效、专一的促Th1型细胞因子释放的糖脂类抗原，将有望开发对实体瘤有良好治疗作用的新型抗肿瘤药物。本项目以具有较好抗肿瘤活性的α-GalCer KRN7000为先导化合物，设计合成系列鞘糖脂类化合物，评价其体外NKT细胞激活作用，希望考察鞘糖脂类化合物激活NKT细胞的构效关系，并获得具有良好开发潜力的NKT细胞激活剂。整个课题执行期间，能够围绕着设定的研究内容进行研究，达到了设定的研究目标。.（1）由于糖类结构复杂，在先导化合物糖基部分结构改造/优化过程中，发展了一些糖合成化学的方法学，解决了目标化合物合成中的一些技术问题，研究结果也可应用到其它糖类化合物的合成中。.（2）完善了鞘糖脂类化合物的合成路线。除个别在项目实施中发现不能或者没有必要合成的，完成了大部分目标化合物的合成工作。考察了糖类型的变化、糖苷键构型的变化、神经酰胺部分脂肪链变化对活性的影响。.（3）糖脂类抗原的抗真菌作用是免疫增强的表现之一。本课题对部分合成的目标化合物进行了抗真菌活性筛选，发现部分化合物具有较好的抗真菌作用。.（4）本课题通过对α-GalCer的结构优化，希望寻找高效、专一的促Th1型细胞因子释放的糖脂类抗原。经过三年的艰苦研究，本课题组合成了大量的α-GalCer结构类似物，经过活性评价，获得了数个活性与KRN7000活性相近（促Th1型细胞因子释放偏向）的化合物。事实上，近几年国际上数个研究小组也一直在做类似的工作，从跟踪得到的结果来看，也都未获得比KRN7000活性更好的化合物。.（5）目前已发表标注本项目资助的SCI收录文章11篇，申请中国发明专利2项。