抑制多巴胺转运体对急性缺血性脑损伤的保护作用

Almost all the attempts at treating acute ischemic strokes by pharmacological neuroprotection have failed. The molecular events initiated by acute ischemia can be summarized as a time-dependent cascade. Many well-defined molecular targets now exist within the ischemic cascade. It’s hardly to produce neuroprotection by blocking only one molecular target in the ischemic cascade. So it’s very important to find the key targets initiating the brain injury. In this study, we found that the balance of miniature excitatory postsynaptic current (mEPSC) and miniature initiatory postsynaptic current (mIPSC) was broken in the ischemic penumbra of MCAO mice. Knocking out DAT just recovered the balance of mEPSC and mIPSC, and reduced the cerebral injury induced by MCAO in mice. We speculate that DAT could be a key target to regulate the balance of mIPSC and mEPSC involving in the ischemic cascade. By using gene knock-out or over-expression mice, we designed experiments to investigate the beneficial effect of DAT inhibitor against ischemic stroke, and elucidated the mechanism of DAT on the regulation of mEPSC and mIPSC.

几乎所有的神经保护剂治疗急性缺血性脑卒中都失败了，原因可能是脑卒中损伤是时间依赖性的级联反应，涉及多途径损伤机制。目前多数治疗仅针对其中一条途径，难以阻止疾病进展。从更高层次，也就是启动因素上把握疾病的核心病理基础，有针对性地进行调节，有望同时拮抗下游的多种损伤机制，进而突破目前神经保护剂应用的尴尬局面。我们利用MCAO模型，结合膜片钳技术，发现脑组织缺血半暗带区微兴奋性突触后电流(mEPSC)以及微抑制性突触后电流(mIPSC)失衡，这可能是启动脑损伤的基础。而敲除多巴胺转运体(DAT)可恢复mEPSC和mIPSC电活动平衡，显著地减轻缺血性脑损伤。我们认为DAT可能是调控mEPSC和mIPSC关键蛋白，进而影响卒中级联反应过程。研究计划：利用基因敲除、脑内过表达方法明确DAT与缺血性脑卒中的关系；阐明DAT调节mEPSC和mIPSC的下游机制。

几乎所有的神经保护剂治疗急性缺血性脑卒中都失败了，原因可能是脑卒中损伤是时间依赖性的级联反应，涉及多途径损伤机制。目前多数治疗仅针对其中一条途径，难以阻止疾病进展。从更高层次，也就是启动因素上把握疾病的核心病理基础，有针对性地进行调节，有望同时拮抗下游的多种损伤机制，进而突破目前神经保护剂应用的尴尬局面。我们利用MCAO模型，结合膜片钳技术，发现脑组织缺血半暗带区微兴奋性突触后电流(mEPSC)以及微抑制性突触后电流(mIPSC)失衡，这可能是启动脑损伤的基础。而敲除多巴胺转运体(DAT)可恢复mEPSC和mIPSC电活动平衡，显著地减轻缺血性脑损伤。研究结果发现，DAT是调控mEPSC和mIPSC关键蛋白，其通过DA调节微小兴奋性突触后电流（mEPSC）和微小抑制性突触后电流（mIPSC）平衡，维持兴奋性递质谷氨酸以及抑制性递质GABA的平衡，发挥神经保护作用。