高脂饮食诱发肥胖损害大鼠学习记忆能力的内质网应激相关机制及有氧运动的调节作用

It’s confirmed by epidemiological investigations and animal experiments that obesity could impair hippocampus-dependent learning and memory. Previous studies had found that obesity decreased the level of BDNF and increased the NLRP3 inflammasome activity in the brain, also decreased hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity, while the regulatory mechanisms are not clearly known. Recent evidences demonstrate that obesity could induce hypothalamic endoplasmic reticulum stress (ERS) to influence energy metabolism, given that ERS could regulate the biosynthesis of secreted proteins and NLRP3 activity in peripheral tissues, so we hypothesis that obesity also could induce hippocampal ERS to regulate the biosynthesis of BDNF and NLRP3 activity in hippocampus, maybe it’s one of the most important mechanisms of obesity impairing learning and memory. We will use cellular and whole animal experiments to test this hypothesis, and discuss the mechanism of hippocampal ERS in obesity impairing learning and memory. Meanwhile, combining with the improvement effect of the aerobic exercise on learning and memory, we will study the regulatory mechanism of aerobic exercise to hippocampal ERS. These results will not only help to reveal the mechanisms of hippocampal endoplasmic reticulum stress-related and aerobic exercise preventive and therapeutic effects, but also to deeply understand the relationship and molecular mechanisms between obesity, aerobic exercise and brain cognitive function, it will provide solid theoretical foundation for exercise promoting and recovering brain health.

流行病学调查和动物实验均已证实肥胖会损害海马依赖的学习记忆能力。以往研究发现，肥胖引起脑内BDNF降低和NLRP3炎症小体活性增加并降低海马神经发生和突触可塑性，但其调控机制还不甚了解。近几年研究发现，肥胖会诱发下丘脑内质网应激(ERS)以影响能量代谢，同时鉴于ERS可调控外周组织分泌型蛋白的合成和NLRP3的活性，我们假设，肥胖可能会诱发海马ERS，以此调控BDNF合成和NLRP3活性，这可能是肥胖损害学习记忆能力的神经生物学机制之一。本课题拟通过在体和离体实验来验证该研究假设，探讨肥胖损害学习记忆的海马ERS作用机制；同时结合有氧运动对学习记忆的改善效应，探讨有氧运动对海马ERS的调节作用及其机制。所得结果不仅可揭示能量过剩性肥胖损伤学习记忆的ERS相关机制及其运动的防治作用机制，还有助于更深刻地认识肥胖、运动和脑认知功能之间的关系和分子机制，为运动促进和恢复脑健康提供坚实的理论依据。

高脂膳食能诱发肥胖或2型糖尿病，并且能损害海马内多种认知相关蛋白的表达和神经发生，从而降低海马依赖的学习记忆能力。在“运动是良药”的背景下，有氧运动已成为多种慢性病的有效、非药物治疗手段，并具有较强的“健脑”效应。为了揭示肥胖或2型糖尿病伴随的糖脂代谢紊乱损害学习记忆等认知功能及有氧运动干预“健脑”效应的潜在分子机制，寻找关键的治疗靶点，本项目通过在体和离体实验进行了诸多有益的探索，并很好地解决了提出的关键科学问题，验证了提出的科学假设的正确性，达到了预期的研究成果和人才培养目标。.本项目主要证实了高脂膳食诱导肥胖损害学习记忆的分子机制是：肥胖伴随的糖脂代谢紊乱通过促进海马GLUT3和FATP1的表达诱发内质网应激(ERS)，而海马ERS通过抑制p38/ERK-CREB信号通路、激活NLRP3-IL-1β炎症信号通路，损害神经可塑相关蛋白BDNF、突触素(SYN)的生物合成和神经发生。有氧运动干预改善肥胖学习记忆受损的分子机制是：通过激活海马Nrf2-HO-1信号通路抑制ERS，促进BDNF、SYN的生物合成。同时，有氧运动能降低海马GLUT3和FATP1的表达，改善海马区糖脂代谢紊乱；并激活骨骼肌AMPK-ACC和PI3K-Akt信号通路，改善外周糖脂代谢紊乱。HO-1和AMPK是治疗肥胖性认知功能受损的重要靶点。另外，有氧运动还可通过调控前额叶、海马等认知功能相关脑区的功能及PPARγ、AMPK等关键作用靶点表达，缓解ERS，改善脑能量代谢，降低神经炎症，在改善肥胖或糖尿病所致的学习记忆等认知功能受损方面，具有独特的优势，同时结合制定科学的运动处方，在临床实践中可大力推广应用。.通过本项目获得的研究成果，不仅可揭示能量过剩性肥胖及2型糖尿病损伤学习记忆的ERS、糖脂代谢紊乱相关机制及其运动的防治作用机制，还有助于更深刻地认识肥胖、2型糖尿病、有氧运动和脑认知功能之间的关系和分子机制，为运动促进和恢复脑健康提供坚实的理论基础和科学的实验依据。