基于组织多层网络模型的药物重定位方法研究

Computational drug repositioning or repurposing technique is of great significance for improving human health. It is a challenge and very urgent problem to be solved. Drug effect with tissue-specific features can be effectively depicted through the change of structural properties of the network. Therefore, this project intends to detect drug effect related modules and design effective algorithms for drug repositioning in multiple tissues system based on complex network model. The principal contents of this research project include: (1) We respectively construct drug related and tissue-specific networks based on multilayer network model, quantify the topological properties of these multilayer networks. (2) Based on tensor theory and association rules, drug modules of multilayer networks are defined and efficient and effective algorithms are developed to detect these modules from multilayer networks. Then we discuss the relationship between the drug effects and the modules. (3) The similarity between drug pairs is constructed by using the modules. Built on the integration of phenotype or clinical data, we construct drug-disease heterogeneous networks to reposition the existing drugs. The implementation of this project provides new ideas and new methods for the study of computational drug repositioning.

计算药物重定位对于改善人类健康具有重要的意义，是一项极具挑战性和迫切需要解决的问题。药物刺激具有组织特异性的特征，可通过网络结构的变化进行有效刻画。因此，本项目拟从多组织出发，采用复杂网络模型，挖掘药物作用模块，设计药物重定位高效算法。本项目主要研究：（1）基于多层网络模型构建药物-组织特异性多层网络、分析多层网络拓扑结构特性；（2）利用张量理论、关联规则定义多层网络药物作用模块、设计高效的多层网络模块挖掘算法，分析多层网络模块与药物的关联关系；（3）基于多层网络模块构建药物相似性，通过集成表型、临床等多源数据，构建药物-疾病网络，实现多层网络条件下的药物重定位。该项目的实施为计算药物重定位研究提供新思路与新方法。

复杂疾病的致病机理一直是人类健康领域面临的重大难题之一，通过传统的方法进行新药开发，需要大量的时间与金钱，已经满足不了人们的需求。近几年来寻找已知药物新的治疗效果，即药物重定位，已经成为治疗更多疾病的一个有效途径。在药物重定位研究方面的研究主要取得了以下成果：基于高质量的蛋白质相互作用网络和集成的路径数据库构建了基于路径的人类疾病网络来探索疾病和它们内在相互作用之间的关系，该研究可被应用于药物重定位研究；基于疾病的组织特异性，应用三角平衡理论和模块距离建立药物-疾病相关性，发现现有药物的新用途；基于miRNA数据和疾病的组织特异性，提出一种名为miTS的新方法来预测疾病的潜在治疗方法；从多层网络中提取的保守模块从多层网络的角度为我们提供令人印象深刻的疾病机制理解，并且提供了一种有效的方法来预测基于相同保守模块的邻居的潜在疾病药物；研究组织特异性的发展及其特点，并提出基于组织特异性数据，应用直接邻居的相似性度进行药物重定位研究。这些研究成果的应用将为复杂疾病的治疗提供更多可能的治疗方向。另外我们还开展了以下工作的研究：提出了三层面长非编码动态甲基化模式挖掘方法，结果表明：多数差异性表达长非编码RNA为亚型特异性，长非编码RNA比蛋白质编码基因具有更好地预测疾病亚型，动态模块可以关联模式患者生存周期；通过分析多个与癌症发展相关的多个网络提取阶段特异性和动态的模块，为研究癌症动态行为提供了一种有效的手段；基于混合特征表示法和随机森林的抗氧化蛋白预测，以及使用混合特征提取方法和机器学习方法识别G蛋白偶联受体，这些研究工作对于新药的开发和相关疾病的研究具有重要意义。