基于药物-亚结构-作用表型关联网络的药物重定位和不良反应预测

It is a very meaningful and challenging pharmacogenomics task to make high-throughput computation methods for identification of drug reaction phenotype s(therapeutic effects and adverse reactions). Firstly，we will integrate the data information with substructure , adverse reactions, therapeutic effects of approved drugs and domains of approved drug targets(including therapeutic effect target proteins and drug adverse reaction related proteins), and construct multidimensional two element matrix models,respectively, then identificate the relationship between chemical substructures and domains，adverse reactions and domains ，therapeutic effects and domains by correlation analysis methods.Second, we will construct a complex network composed of substructures-domains-adverse reactions，substruction-domains-therapeutic effects.and , further identificate strong correlation of substructures- drug reaction phenotypes based on relational consistency measure,and combining with the known relationship of drug -substructure, construct drug–substructures-drug effect phenotypes network(DSPN) . So that we can achieve drug repositions, explan the drug action mechanism and find the risk drug combination and Associated with accompaning occuranc adverse reactions . At the same time, based on the tree structure relationship, we also can make predictions for new drug candidates about not only phenotype and mechanism, but also substructural features of these new drug candidates action phenotypes. Finally, we will create a query and prediction platform for drugs and new drug candidates based on the developing models and methods, and integrated data resources.

识别药物作用表型谱（治疗作用和不良反应）的高通量计算方法及研究策略是后基因组时代药物研发的热点问题,也是药物基因组信息学领域具有挑战性课题。本项目以网络药理学为研发理念,整合药物的化学亚结构,不良反应,治疗作用和蛋白domain数据，采用相关性分析方法识别domain与亚结构及作用表型的关联关系；构建亚结构-domain-不良反应、亚结构-domain-治疗作用复合网络，并基于亚结构与作用表型与domain的关联一致性程度，进一步优化亚结构与作用表型的关联关系；进而结合亚结构与药物的已知关系，生成药物-亚结构-作用表型关联网络。最后构建药物信息学在线预测平台。实现只需要亚结构信息就可以预测上市药物或者新药候选物的作用表型谱；实现上市药物重定位、药物作用表型机制预测、新药候选物作用表型及作用表型特异亚结构预测，为新药结构优化和进一步开发提供针对性指导，也为药物研发引入新思想和开辟新途径。

识别药物作用表型谱（治疗作用和不良反应）的高通量计算方法及研究策略是后基因组时代药物研发的热点问题，也是药物基因组信息学领域具有挑战性课题。本项目以网络药理学为研发理念,从药物和蛋白质的局部特征入手，整合了药物的化学亚结构,不良反应,治疗作用和蛋白domain数据，采用L1LOG和L1SVM算法识别了domain与亚结构或作用表型的关联关系；并基于亚结构、作用表型与domain的关联一致性程度，进一步获得了亚结构与作用表型的关联关系；结合亚结构与药物的已知关系，生成了drug-substructure-effect phenotypes关联网络以及drug-substructure-domain-protein扩展关联网络。与传统方法相比，我们的优势在于不需要先验知识，仅需要候选物的局部结构信息就能一站式的定量预测新药候选物的以下五个方面：主要治疗作用谱、主要不良反应谱、对应机制、优势治疗作用以及最严重不良反应的结构片段；而且不仅仅能预测新药候选物，同时还可以根据给定的靶点，识别与之作用的主要药物，同时从表型的角度，如疾病，不良反应，搜寻治疗的药物，这对于解决每年大量合成的小分子化合物，提取的天然产物种的生物活性分子筛查以及成药性评估起到巨大推进作用，也将推动我国创新药物发展进程。.该项目获得的结果：我们将在该项目中建立的各种数学模型和关联关系作为集成软件和底层数据镶嵌在我们建立的药物作用表型一站式预测平台中；并且以发表的9篇SCI收录文章展示了我们建立的方法和流程，并在文章中以实例分析的形式详细展示了具体应用；以2个软件著作权的方式固定了我们的知识产权，目前正在申请该项目落地市场的资助和进行市场推广。