MeCP2下调在血管性认知功能损害中的作用及机制研究

Cerebral blood flow（CBF）decrease presents widely in pathophysiological process of Alzheimer’s disease (AD)and vascular dementia(VD), but the mechanisms of vascular cognitive impairment(VCI) by CBF decrease remain elusive. Our preliminary study of VCI found spatial learning and memory impairment, synapses number decrease, and dramatical decrease expression of methyl-CpG binding protein2（MeCP2）, a transcriptional regulatory factor, in the hippocampus of rat’s chronic cerebral hypoperfusion model(CCH) induced by 1-month 2VO method. However, MeCP2 upregulation can improve the learning and memory, and strengthen the synaptic plasticity and.These suggested highly that downregulation of the MeCP2 expression is a key step in VCI. So this programm will study the molecular mechanisms of MeCP2 downregulation by CCH, find how MeCP2 downregulation regulates the signaling pathway of synaptic plasticity,explore the role of MeCP2 downregulation in VCI.At last,we will try to find out the controllable factors in VCI.The study results will uncode the mechanisms of VCI and can supply new solutions for the prevention and cure of VCI.

脑血流减少广泛存在于阿尔兹海默病（AD）和血管性痴呆（VD）的病理生理过程中，而由脑血流减少引起的血管性认知功能损害（VCI）的关键环节仍不清楚。申请者前期利用大鼠慢性脑低灌注模型研究血管性认知功能损害，发现1月后大鼠出现空间学习记忆障碍、海马突触数量减少，同时海马转录调节因子甲基化-CpG结合蛋白2（MeCP2）水平显著降低，而上调MeCP2表达，显著提高学习记忆能力，增加突触的可塑性，提示MeCP2水平下调可能是血管性认知功能损害的关键环节。因此，本项目拟从研究慢性脑低灌注下调MeCP2表达的机制入手，找到MeCP2下调对突触可塑性的调节机制，探索MeCP2在血管性认知功能损害中的作用机制，摸索血管性认知功能损害的重要可调控因素。本研究结果将为我们解析血管性认知功能损害机制提供新的线索，为防治血管性认知功能损害提出新的方案。

慢性脑低灌注是重要的血管性认知损害的血管性危险因素，没有对认知障碍的预防和治疗措施，潜在的机制仍不清楚，MeCP2由miR-132调节，在脑内高浓度含量的转录抑制因子，能够调节突触蛋白和神经可塑性的表达，涉及可能涉及到缺血性认知功能损害，没有相关的研究报道。本项目研究MeCP的表达并探讨MeCP2的变化是否涉及到认知功能损害。我们采用Wester blot、qRT-PCR和免疫荧光技术在持续性阻断双侧颈总动脉的模型（2VO）去模拟慢性脑低灌注基础上研究MeCP2的表达，检测MeCP2的表达在认知损害和神经可塑性的影响，通过慢病毒脑立体定位注射、Morris 水迷宫和电生理，发现慢性脑低灌注导致海马和皮层MeCP2下调，由2VO作用引起的miR-132显著上调与MeCP2的下调相关，而MeCP2的下调能够被miR-132的抑制剂所抑制，MeCP2的过表达能够改善学习和记忆损害，以及2VO引起的神经可塑性受损。同时发现BDNF和其下游的通路分子如TrkB和CREB被2VO下调，而能够被MeCP2的过表达所保护。我们研究发现miR-132可能参与慢性脑低灌注后MeCP2的下调，MeCP2的下调可能涉及到通过调节BDNF及其通路而引起认知功能损害。我们的发现揭示了慢性脑低灌注后认知损害的潜在机制，这将有助于理解血管性痴呆的机制。