SUMO修饰对Sirt3活性调控在急性髓系细胞白血病（AML）发病机制中的作用

Acute myeloid leukemia (AML) is a clonal disease originated from leukemic stem cells (LSCs), which is also the major cause for high relapse and mortality of AML. Low level of intracellular reactive oxygen species (ROS) is critical for the maintenance of LSC stemness. We have previously found that SUMOylation is capable of regulating Sirt3 deacetylase activity in mitochondria and Sirt3-mediated mitochondrial metabolism including ROS production. Since ROS is critical for the maintenance of LSC activity and leukemogenesis of AML, we propose that Sirt3 SUMOylation can control ROS level during the pathogenesis of AML via regulating the mitochondrial anti-oxidative pathways. In this proposal, we will investigate the role of SUMOylation regulated Sirt3 deacetylase activity, especially its downstream ROS metabolism, in LSC and AML by focusing on the following studies: 1) the role of Sirt3 SUMOylation in leukemogenesis of AML; 2) the regulation of ROS generation by Sirt3 SUMOylation during AML development; 3) the correlation between Sirt3 SUMOylation and the clinical characteristics of AML. These studies will provide a new insight into the role of mitochondrial metabolism in the leukemogenesis of AML.

白血病干细胞（LSC）是急性髓系细胞白血病（AML）主要发病机制,低水平活性氧（ROS）是维持LSC的关键因素。我们前期发现SUMO修饰能够调控线粒体中Sirt3的去乙酰化活性和Sirt3介导的包括ROS在内的线粒体代谢途径。由于ROS对LSC及AML的发生发展有关键作用，我们提出Sirt3的SUMO修饰通过调控线粒体中抗氧化反应途径的活性，影响ROS的产生，并进一步影响AML的病理进程。因此，在本课题中，我们将围绕SUMO修饰对Sirt3活性的调控作用，特别是对下游ROS代谢途径以及对LSC和AML的作用开展研究，主要聚焦于如下问题： 1）Sirt3的SUMO修饰在AML发生中的作用；2）Sirt3的SUMO修饰对AML细胞中ROS的调控作用及与AML病理进程的关系；3）Sirt3的SUMO修饰与AML临床特征的相关性。这些研究将帮助我们进一步了解线粒体代谢在AML发病中的作用。

前期工作证明过表达线粒体去乙酰化激酶SIRT3， 会抑制线粒体中活性氧（ROS）的生成。 同时， SIRT3通过对其下游靶蛋白例如SOD2, IDHL2的去乙酰化， 参与调控多个代谢途径从而在炎症以及肿瘤的发生， 发展中发挥了重要的作用 （1, 2, 3, 4）。 本研究提出SIRT3敲减AML，通过对氧化还原反应的调控， 从而增加线粒体ROS的代谢，从而增使肿瘤细胞对化疗药物更敏感。急性髓系细胞白血病（AML）虽然对常规化疗反应性较好，但其具有极高的难治率及复发率；而该疾病一旦复发即对化疗产生耐受。该类肿瘤细胞具有高氧化还原反映，并依赖于对活性氧， 脂肪酸氧化等代谢过程的精密调控。 因此，通过代谢途径找寻针对复发型以及预后较差的AML患者的新型药物靶点是报告要解决核心问题。本研究以阿糖胞苷（Cytarabine）治疗AML为例， 通过对AML细胞株， 初发， 复发的AML病人样品以及AML转移瘤小鼠等为模型，来研究SIRT3的活性通过对线粒体氧化磷酸华的调控在血液肿瘤细胞化疗敏感性调节方面的作用与机制。