STAP重编程的骨髓间充质干细胞对激素性股骨头坏死的防治研究

The precious mechanism of steroid induced osteonecrosis of femoral head (ONFH) is unclear. Previous studies suggested steroid initiated or worsed ONFH by inducing lipid vacuoles of MSCs and inhibit osteogenesis. STAP reprogramming, which is innovative, can reprogramme somatic cells to stem cells by modulation of epigenetics. Based on the previous research that genome-wide DNA was hypermethylated in the patients with ONFH, we assume that steroid led to transcription silencing of pluripotent and osteogenic genes by chromosome epigenetic modifications. Subsequently, MSCs lost pluripotency and osteogenic potential, became adipogenic. Finally, the femoral head was necrotic and collapsed. We planned to transform them to STAP stem cells, observe the dynamic process of epigenetic modifications, clarify relationship amoung different molecule events, reverse the aberrant epigenetic modifications and fate determination of MSCs so as to keep osteogenesis and adipogenesis balanced.

激素性股骨头坏死的确切发病机制尚不明确，有研究表明激素能诱导骨髓间充质干细胞(MSCs) 脂质空泡形成，抑制成骨分化，从而诱发或加重骨坏死。环境诱导获得性多能性(STAP)重编程技术是一项革新性技术，通过表观修饰调控能高效地将体细胞重排为多能干细胞。本项目在明确了激素性股骨头坏死患者MSC基因组DNA存在过甲基化修饰的前期工作基础上(国家自然科学基金面上项目，81171750)，设想激素通过染色质的表观遗传修饰，引起干性基因及成骨相关基因转录沉默，继而MSC丧失干性表型及成骨分化潜能，朝脂肪化转变，引起骨代谢失衡，最终导致股骨头坏死、塌陷。我们拟通过STAP重编程技术改造激素性骨坏死的MSCs，通过免疫沉淀+芯片技术观察STAP重编程过程中DNA甲基化和组蛋白修饰的动态变化，阐明各分子事件间的相互联系，使MSC异常的表观修饰得以逆转（重编），改变MSC的命运选择，恢复成骨与成脂的动态平衡。

激素性股骨头坏死的确切发病机制尚不明确，有研究表明激素能诱导骨髓间充质干细胞(MSCs) 脂质空泡形成，抑制成骨分化，从而诱发或加重骨坏死。本项目在明确了激素性股骨头坏死患者MSC 基因组DNA 存在过甲基化修饰的前期工作基础上(国家自然科学基金面上项目，81171750)，设想激素通过染色质的表观遗传修饰，引起干性基因及成骨相关基因转录沉默，继而MSC 丧失干性表型及成骨分化潜能，朝脂肪化转变，引起骨代谢失衡，最终导致股骨头坏死、塌陷。我们拟通过重编程技术改造激素性骨坏死的MSCs，通过免疫沉淀+芯片技术观察重编程过程中DNA 甲基化和组蛋白修饰的动态变化，阐明各分子事件间的相互联系，使MSC 异常的表观修饰得以逆转（重编），改变MSC 的命运选择，恢复成骨与成脂的动态平衡。.本课题主要研究了股骨头坏死发生发展过程中骨髓间充质干细胞（MSCs）生物性能的改变，并且研究通过重编程技术是否能够得到诱导多能干细胞分化来源的间充质干细胞（iPSC-MSCs），并分析重编程 MSCs 的生物性能是否得到改善，表观遗传学是否得到修复；通过移植 MSCs 是否能够缓解或逆转早期激素性股骨头坏死。.通过研究我们发现在股骨头坏死的发生过程中，骨髓间充质干细胞生物性能的改变起到至关重要的作用，其分化、增殖能力的损害将导致坏死的发生；同时成功得到重编程 iPSC-MSCs，并且分析其分化增殖能力与正常 BMSCs 相似，同样具有治疗早期股骨头坏死的功效。该研究有望为激素性股骨头坏死的发病机制及治疗措施提供新思路。同时因为iPSC-MSCs 具有非常强大的增殖能力，所以也可能成为临床上获取充足 MSCs提供新的细胞来源。