核基质结合蛋白与成簇基因染色质高级构象组织：机制、分工和协同

染色质高级构象组织、核内空间结构（nuclear architecture）对基因表达的三维调控是近年来表观遗传学研究新的重要生长点。成簇的基因分布方式为染色质高级构象水平的基因表达调控提供了便利，核基质和核体蛋白则是染色质高级构象水平调控特有的重要元素。本项目以珠蛋白等成簇基因为模型,结合3C到Hi-C系列染色质高级构象研究技术及ChIP、RNAi、FISH、TAP等技术平台，研究红系分化发育等成簇基因差异表达的生理过程中，核基质结合序列、核基质结合蛋白、核体蛋白及其相互作用蛋白和动态修饰对成簇基因染色质高级构象形成和相关基因表达的调控以及不同核基质结合蛋白、核体蛋白之间在染色质高级构象组织中的分工与协同。研究结果将对揭示成簇基因表达的时空特异性和协同表达机制提供重要的理论基础。同时可能为地中海贫血等成簇基因表达异常相关疾病的诊断和治疗提供新的理论依据和指导。

本项目以珠蛋白基因、HOX基因等成簇基因为模型研究染色质高级构象组织、核内亚结构对真核基因转录表达的调控。我们结合红系分化发育、胚胎干祖细胞诱导分化等成簇基因差异表达的生理过程，采用染色质高级构象捕获(3C)系列技术及ChIP-Seq、CRISPR－CAS9 等技术平台，研究了核基质结合蛋白、核体蛋白及其修饰和蛋白质相互作用对成簇基因染色质高级构象形成和相关基因表达的调控以及不同核基质结合蛋白成分之间在染色质高级构象组织中的分工与协同。研究结果显示了核基质结合蛋白SATB1、SATB2、CTCF, 核体蛋白PML等重要核基质成分在类β－珠蛋白基因分化发育阶段特异性表达、HOX基因共线性开放等成簇基因协同调控过程中的作用，并进一步考察了核基质结合蛋白翻译后修饰、动态蛋白质相互作用对成簇基因协同调控的影响。项目研究结果促进了我们对亚细胞核层面精细结构组织和协调真核基因表达的认识。为地中海贫血、出生缺陷等相关成簇基因表达异常所致疾病的诊疗提供了新的理论依据和指导，也为我们近一步结合多种生理病理过程、在更精微、更高通量上探索真核基因的协同调控机制提供了基础。