IL-6/STAT3/NF-κB对无定形纳米二氧化硅诱导肺上皮间质转化的调控作用及机制研究

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is important in tumor development and progression. Study done by our research group found that multiple low-dose exposure to amorphous silica nanoparticles could induce EMT in pulmonary bronchial epithelial cells, and also up-regulate expressions of IL-6 and NF-κB. However, the mechanism is unclear. IL-6 and NF-κB could regulate EMT. This program was aimed to explore effects of amorphous silica nanoparticles on plumonary EMT and its mechanisms. The rat model was established under multiple exposures to amorphous silica nanoparticles. The lung tissue morphology, epithelial and mesenchymal cell markers, and IL-6/STAT3/NF-κB signaling pathway molecules were measured to elucidate the dose- and time-effect of amorphous silica nanoparticle on the induction of EMT. Furthermore, lung bronchial epithelial cell lines with IL-6, STAT3 or NF-κB gene silence were constructed. After exposure to amorphous silica nanoparticles for 40 times, the cell proliferation, invasion, migration, colony formation, malignant transformation, expressions of epithelial and mesenchymal cell markers and IL-6/STAT3/NF-κB signaling pathway molecules were detected to investigate the regulatory effects of IL-6/STAT3/NF-κB signaling pathway on EMT induced by amorphous silica nanoparticles. Reaserch would provide evidence for the evaluation of pulmonary toxicity of nanomaterials.

上皮间质转化（EMT）是肿瘤发生发展中的重要过程。课题组发现，多次低剂量无定形纳米二氧化硅染毒致肺支气管上皮细胞发生EMT，IL-6和NF-κB表达上调，但机制不清。IL-6和NF-κB调控EMT。本项目拟研究无定形纳米二氧化硅诱导肺上皮间质转化的作用及机制，建立无定形纳米二氧化硅多次染毒大鼠模型，检测肺组织形态、上皮和间质细胞标志分子以及IL-6/STAT3/NF-κB信号通路分子表达变化，阐明无定形纳米二氧化硅诱导肺上皮间质转化的剂量和时间效应关系；建立IL-6、STAT3、NF-κB基因沉默肺支气管上皮细胞株，无定形纳米二氧化硅染毒40代后检测细胞增殖、侵袭、迁移、集落形成、恶性转化能力以及上皮和间质细胞标志分子、IL-6/STAT3/NF-κB信号通路分子表达变化，探讨IL-6/STAT3/NF-κB信号通路在无定形纳米二氧化硅诱导EMT的调控作用，为纳米材料的肺毒性评价提供依据。

纳米二氧化硅（silica nanoparticles，SiNPs）是当前世界上最常用的工程化纳米材料之一，随着SiNPs 的广泛应用，人们接触SiNPs 机会不断增加。SiNPs 被认为是大气颗粒物惰性核的主要成分之一。我国霾污染重点城市北京市的大气颗粒物污染的平均粒径为80 nm 左右，因此，很有必要研究SiNPs的有害生物效应，对于保护环境、公众健康以及疾病防治具有重要的科学意义。课题组在前期研究的基础上，首先采用体内实验建立无定形SiNPs 多次染毒大鼠模型，验证前期体外实验所发现的无定形SiNPs诱导肺上皮间质转化的现象，研究证实，长期暴露无定形SiNPs能够诱发肺上皮间质转化；并利用已经建立的长期染毒的Beas-2B细胞系和Beas-2B细胞系，检测长期多次染毒和单次染毒对EMT的影响，发现无论是单次染毒和多次染毒都可以导致上皮间质转化相关基因表达发生改变，并检测相关信号通路和变化，深入探讨其相关机制。目前项目已发表SCI论文3篇，中文核心期刊论文2篇，2016年发表在international journal of nanomedicine 上的文章曾入选ESI高被引论文，目前该文章被引68次，参加国内学术会议交流15次。通过本课题的实施，课题负责人获批硕士研究生导师，并晋升教授，同时获北京市科协青年人才托举计划项目1项，承担国家重点研发专项子任务1项，项目负责人获批北京市大学生实培计划项目4项、本科生科研创新项目4项、本科生第二课堂项目2项，培养本专业本科生4名进行毕业设计，在科学研究的组织、管理和实施方面得到了很大的提高。课题组成员获批硕士研究生导师，并获批国家自然科学基金面上项目1项、北京市自然科学基金面上项目1项、北京市青年拨尖培育项目1项。