寻找动脉夹层治疗的新靶点：机械张力通过SAC诱导血管MMP9表达的分子机制

Hypertension is the most common basis disease of the aortic dissection (AD). Decreasing blood pressure is very important for AD prevention and treatment. Blood pressure elevation increases the mechanical strain of the vessel wall and eventually leads to AD, although its detail mechanism is not clear. It has been confirmed that Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) is very important in AD development, and mechanical strain induce MMP9 expression in vascular smooth muscle cells (VSMCs), however, it has not been clear how the mechanical signals (mechanical strain) become biological signals and lead to MMP9 expression in vessels. Our previous studies showed that mechanical strain become biological signal to induce MMP9 expression in vessel through stretch ion channel (SAC), the further more we will clarify its signal pathway involved and its relationship with inflammation and growth cytokines. Hopefully, such research will become the solid basis for the exploring the new target of AD treatment.

高血压是主动脉夹层(AD)最常见的基础疾病，降血压是预防和治疗AD的重要手段。血压升高导致血管壁机械张力升高，最终导致AD的发生，但其具体机理并不清楚。目前大量的研究证实金属基质蛋白酶9（MMP9）在AD的发生中起重要作用，机械张力可诱导血管细胞表达MMP9，但血管壁机械张力如何转化为生物学信号并最终导致MMP9的表达尚未明确。我们前期工作证实，机械张力能通过牵张离子通道(SAC)转化为生物学信号诱导MMP9表达，进一步工作我们希望明确这一过程中具体的信号传导通路及其与炎症因子及生长因子之间的关系。从而为寻找新的靶点治疗AD打下坚实的理论基础。

背景：主动脉夹层(AD)是指主动脉内膜局部形成破口，高速血流冲击使内膜/中膜剥离扩展造成主动脉壁中层沿长轴分离，形成真假两腔的危重主动脉疾病。该病的特点是进展快，病死率高，手术是唯一治疗的方法。目前AD的病因普通认为与高血压病、炎症反应等相关：血压升高导致血管壁机械张力上升，炎症反应使MMP-9含量及活性增加，致使主动脉中层退行性变，两者共同作用导致AD发生，但具体机制仍不清楚。.主要研究内容：1.SD大鼠AD模型的建立；2.研究不同机械张力和牵拉时间对AD血管MMP-9表达水平的影响；3.机械牵张通过牵张激活离子通道（SACs）诱导AD血管表达MMP-9的分子机制研究；4.探讨细胞因子IL-1β、TNF-α与机械牵张诱导血管表达MMP-9的MAPK信号传导通路的相互影响情况。.结果及结论：1.动脉壁间注射猪胰弹力蛋白酶以及应用0.8% BAPN喂养大鼠均是建立AD模型的有效方法。2.在离体情况下，机械张力可以诱导大鼠AD血管表达MMP-9，而且在3g的机械张力作用下，表达量可达到高峰，且与牵拉时间不成正相关；人AD血管在4~6g张力作用下可使MMP-9表达上调，而大于8g的张力却使其MMP-9表达下调。3. 大鼠AD血管在机械张力诱导下MMP-9 表达升高，这种作用机制可能是机械张力作用于夹层血管后，通过开放血管平滑肌细胞上的SACs，进而活化NF-ΚB，ERK1/2/P38/JNK等中间信号通道，从而在转录水平调节 MMP-9 的表达。4. 大鼠AD血管在机械张力诱导下，IL-1β和TNF-α表达升高，而且IL-1β和TNF-α会进一步影响MAPK信号通路，促使MMP-9的表达进一步升高。.科学意义：1. 我们利用两种方法均成功建立大鼠AD模型，为以后进一步研究AD发病机制及新治疗方法提供模型基础；2. 我们发现机械牵张可使AD血管MMP9表达升高，其机制可能是通过活化NF-ΚB及MAPK信号通路，同时证实细胞炎症因子在夹层发生发展过程中起重要作用，这为不远的将来，寻找一个选择性更好和抑制效率更高的AD作用靶点打下坚实的理论基础。