RAGE信号通路在术后认知功能障碍发病机制的研究

Postoperative cognitive dysfunction, a common complication after surgery in elderly patients, is an increasing and largely underestimated problem without a defined etiology. Our preliminary experimental results show that more RAGE ligands accumulation is the hippocampus in mice with cognitive function after surgery , which promoting inflammation by the interaction between ligand and receptor . Therefore，We hypothesized that increased RAGE ligands may mediate neuroinflammation by activation of RAGE signaling pathways. This subject application mice model , the mice administered anti-RAGE and NF-κB inhibitor underwent partial hepatectomy will be observe the effect of the reduce inflammation and ameliorating cognitive function through behavioral test, biochemistry experiment, protein immunology technology. RAGE signal transduction pathways mediated neuroinflammation, which might play an important role in driving the pathogenesis of cognitive decline after surgery. The antagonism of RAGE, as a mediator of subsequent cellular dysfunction and tissue destruction, might be useful in arresting or ameliorating POCD, a potential application that warrants additional study.

术后认知功能障碍（POCD）是老年患者术后常见的并发症，发病率逐年上升，但其发病机制仍不清楚。我们前期的实验结果表明，术后认知功能障碍的小鼠海马存在糖基化终末产物受体（RAGE）的多配体堆积。因此，我们提出假设：堆积的配体创造一个受体诱导炎症反应放大的环境。上调的RAGE配体可能是通过激活RAGE介导的信号通路，激活了NF-κB，上调炎症介质, 放大炎症反应。通过阻断RAGE 或 NF-κB，减轻神经炎症，从而改善术后认知功能障碍。本课题通过小鼠肝部分切除术，建立术后认知功能障碍模型，给予anti-RAGE和NF-κB抑制剂，通过蛋白免疫学技术，凝胶迁移实验，行为学实验，观察炎症反应和认知功能改善的效果。从而，揭示RAGE介导的信号通路在术后认知功能障碍发病机制的作用，为POCD的防治提供新的靶点。

术后认知功能障碍（Post Operative Cognitive Dysfunction , POCD）是老年患者常见术后并发症，主要表现为记忆力的下降。但POCD的发病机制尚不清楚，近年来的研究表明，中枢神经系统炎症反应是术后认知功能障碍的主要的发病机制。糖基化终产物受体（Receptor for Advanced Glycation End products，RAGE）是一个重要多配体受体，可与上调的配体结合，激活NF-κB下游的炎症通路，参与中枢神经系统的炎症发生和维持。而RAGE信号通路在POCD的发病机制的作用仍还不清楚。因此，本研究以RAGE介导的海马炎症为切入点，对术后早期认知功能障碍的机制进行了初步探索。首先，我们对老年C57/BL小鼠进行肝脏部分切除术，表明在术后1d和3d，小鼠出现记忆力和学习能力的降低。通过免疫荧光共定位，发现配体与受体存在共定位。通过免疫印迹表明和酶联免疫吸附测定表明小鼠海马RAGE及其配体S100B和HMGB1和炎症因子IL-1β的表达上调。为了进一步证实RAGE信号通路在POCD发病机制中的作用，我们给予小鼠腹腔注射RAGE拮抗剂FPS-ZM1，结果表明FPS-ZM1可以减少星形胶质细胞和小胶质细胞的激活；其次，降低了小鼠海马炎症因子的表达；改善了海马突触蛋白的表达。最终改善了术后认知功能障碍。因此，RAGE介导的信号通路在术后认知功能障碍发病机制中起着重要作用，为POCD的防治提供新的治疗靶点。