中枢炎症在术后认知功能障碍中的机制研究

Postoperative cognitive dysfunction or decline (POCD) is an increasingly recognized phenomenon after major surgery and is associated with impairments in daily functioning and increased morbidity and mortality. Previous studies focused on inhaled anesthetics and inflammatory factors after surgery. However, the mechanism of the pathway about how neuroinflammation impaires cognitive function remains unclear. There are no perfect animal models for POCD and clinical study for treating and/or preventing POCD. These gaps of knowledge block prevention and treatment of diseases involve neuroinflammation including POCD. We have established the animal model of surgery under local anesthesia to avoid the effect of general anesthesia. We found the impaired cognition, neuroinflammation and increased permeability of blood brain barrier after surgery. Recent studies confirmed these findings. But the the mechanism is unclear. So we draw the hypothesis that: neuroinflammation actives the Wnt pathway then increases the permeability of blood brain barrier and decreases synaptic plasticity and actives ER stress to effect cognitive dysfunction. We ask the proposal to determine the mechanism of how neuroinflammation impaires cognitive function and find the way to prevent and/or treat POCD.

术后认知功能障碍(POCD)增加了患者术后的患病率和死亡率，加重了患者的医疗负担。目前对POCD的研究主要集中于吸入麻醉药和手术炎症的影响方面，但是具体的分子机制都不清楚，目前手术炎症的动物模型也不完美，临床研究还没有涉及预防和治疗研究。我们课题组创建了局部麻醉药下的动物手术模型，避免了全身麻醉药的影响，发现这一模型下小鼠认知功能障碍，脑内炎症发生，血脑屏障破坏。近年来的研究发现，手术后中枢炎症可以破坏血脑屏障、激活NFκB信号通路，但是影响认知功能的分子机制还不清楚，我们提出以下假说：手术炎症激活Wnt通路使血脑屏障通透性增加，影响神经突触可塑性，导致内质网应激，影响脑内环境和神经功能。因此，我们拟通过临床研究、局部麻醉药下的动物手术模型、体外细胞培养模型，结合分子生物学、神经电生理等技术手段以阐明手术引起中枢炎症、影响认知功能的具体分子机制，为预防和治疗POCD提供依据。

术后认知功能障碍（POCD）是老年患者最常见的术后并发症之一，可增加患者术后并发症和死亡率，增加家庭及社会的医疗支出，目前仍是相关领域重点和热点的研究问题之一。本项目立足于中枢神经炎症在POCD病理生理中的机制作用，系统和中枢的炎症反应可以导致血脑屏障通透性增加，加剧中枢炎症反应，最终导致中枢炎症抑制中枢神经元突触形成，进而影响认知功能等多个方面展开了详尽的研究。本研究团队在此资金的资助下，不仅进一步完善了相关动物实验的平台，理论研究方面也获得了丰富的研究成果，研究成果如下：1）临床研究中，我们证实临床常用的抗炎药物糖皮质激素和依达拉奉都能够有效抗击中枢炎症反应导致的认知功能障碍。2）临床常用的抗炎药物非甾体抗炎药对乙酰氨基酚、帕瑞昔布钠，抗氧化应激的药物维生素C，其改善认知功能的潜在机制为抑制中枢炎症反应及其引起的氧化应激损伤有关，并进一步影响凋亡信号通路。3）临床常见的手术应激及心理+手术联合应激后，脑内炎症因子水平升高。4）mTOR、Akt-GSK-3β、转运蛋白18KD（TSPO）、磷酸二酯酶4（PDE4）、p-p38/p38 MAPK等信号通路是中枢炎症反应导致认知障碍的潜在分子机制，并且这些信号通路之间存在交叉对话。5）这些信号通路影响中枢炎症因子释放，中枢神经发生和突触可塑性，最终影响认知功能。在本项目资助下，项目组成员多次参加国际国家级会议，并进行学术交流。共发表论文10篇，其中论著6篇，SCI论著4篇。已培养研究生10名，其中博士研究生5名，硕士研究生5名。本项目资助的部分研究成果用于申报并获得军队科学技术进步一等奖1项。