结合自由能的快速、准确经典密度泛函计算方法研究

Binding free energy (BFE) is one of the most important thermodynamical quantities associated with molecule recognition and molecule binding, and its accurate measurement has wide application in Chemistry and Chemical engineering related fields. As a perfect example among them, BFE calculation is often adopted to evaluate the binding affinity of ligand to target virus protein for drug screening. Despite of its great importance, efficient yet accurate BFE calculation method nowadays is still lacking. In this proposal, we aim to develop such desired method for the BFE calculation between relatively simple host molecule and guest one basing on density functional theory (DFT). The propsoed idea is first to extend the solvation free energy functional theory, and then apply it to predict the solvation free energies of host molecule and guest molecule as well as of their binding complex by means of fast functional minimization, and thereafter those solvation free energies, together with the corresponding BFE in vacuum, can generate immediately the BFE between host and guest molecules in solvent environment according to Jorgensen's thermodynamical circle. To demonstrate the validity, we plan to employ such DFT based approach to calculate the BFEs within a few small but practical systems, e.g., the BFE beween Calix [4]arene and benzene or ion. The success of this approach as well as its preliminary application will bring us insight and experience to address the BFE between biomolecules and organic ligands, and thus hopefully provide a promising platform for efficient and fast drug screening.

结合自由能是衡量分子之间在溶液中识别、结合能力的重要热力学量，其计算和测定在化学化工等领域有着广泛的应用，例如在医药研发中可用于定量评估候选药物分子对病毒蛋白质的活性，对候选药物分子进行虚拟筛选。但快速准确计算结合自由能的方法依然欠缺。本项目拟采用密度泛函理论发展快速准确计算客体分子和主体分子的结合自由能的方法。主要研究思路是拓展溶剂化密度泛函理论，然后通过求泛函极值的办法快速计算主体分子、客体分子以及结合体的溶解自由能，继而依据可逆热力学关系以及真空中的结合自由能，计算主体分子和客体分子在溶液中的结合自由能。该理论计算路径的发展以及在简单主体-客体结合自由能计算上的前期应用，将为蛋白质大分子和无机小分子之间的结合自由能计算提供新的思路，从而为候选药物分子的快速筛选提供可能的途径。

结合自由能是衡量分子之间在溶液中识别、结合能力的重要热力学量，其计算和测量在化学化工等领域有着广泛的应用。结合自由能可以通过主、客体分子的溶剂化自由能来计算，其中溶质分子的溶剂化自由能快速预测是关键。因此本项目的研究目标是发展快速、准确计算溶剂化自由能的理论和方法，从而来衡量分子在溶液中识别、结合能力。围绕这一研究目标，项目组在项目资助三年内按计划潜心开展了学术研究，取得了以下研究成果：提出了均相溶剂的直接关联函数的准确算法，计算了均相水溶液的分子直接关联函数和位点直接关联函数，并在此基础上发展了位点密度泛函理论，采用这个理论快速、准确预测有机小分子的溶剂化自由能；进一步计算了若干典型系统中主、客体分子的结合自由能（平均作用势），分析了平均作用势的特性，发现平均作用势不仅依赖主、客体分子与溶剂的相互作用，而且跟溶剂的密度和特性紧密相关。据此项目组构建了合理的隐性溶剂模型研究了不同嵌段聚合物在溶剂环境下的识别、自组装行为，并把结合自由能的应用拓展到螯合剂对废水中金属离子的识别和捕集，从而指导了高效金属离子螯合剂的开发。基于这些研究成果，项目组到结题时已发表学术论文9篇（均标注基金号，其中AIChEJ论文1篇），会议论文4篇，申请了国家专利4项，培养了硕士研究生2名。溶液中主客体分子结合自由能计算方法的发展不仅为分子识别、结合过程的理解提供了理论途径，而且为隐性溶剂模型的发展及高性能吸附剂的开发提供了理论支持。