木质素基纳米粒子–水凝胶药物载体的构筑及智能释放行为调控

The development trend of lignin applied in drug delivery carrier is prosperous. However, there lies a great challenge in designing intelligent drug delivery system based on lignin. In this project, an intelligent drug nanoparticle delivery based on alkali lignin, the mainly byproduct in the processing of pulping and papermaking, is first synthesized by acetal pH-sensitive moieties (acetal and hydrazone bond), targeting ligand (folate), and drug molecules (adriamycin) into alkali lignin. On the other hand, a series of temperature-sensitive lignin hydrogel are synthesized by atom transfer radical polymerization of N-isopropylacrylamide starting from the lignin-based macroinitiators. Finally, lignin nanoparticle–hydrogel is rationally engineered and prepared based on electrostatic forces. This multifunctional drug delivery system shows multiple sensitive, targeting, and control-release properties. More importantly, the lignin nanoparticle–hydrogel has better clinical practicability, and can achieve both of targeting and slow-release properties. The pharmacodynamic test in vitro and in vivo will be investigated. The quantitative structure-activity relationship of this drug delivery system from thermodynamic arguments will also be studied to control the endocytic process. This project may provide valuable guidance to the development of anti-cancer agents and the application of lignin in bio-medicine field.

利用木质素开发药物载体材料，有助于促进农林生物质资源的高值化应用，但对智能型木质素基药物载体的开发和应用还存在很大的挑战。本研究利用制浆造纸工业最主要木质素类副产物——碱木质素，通过引入pH敏感片段（缩醛、腙键等）、靶向配体（叶酸）及药物分子（阿霉素等），制备智能型木质素基纳米载药粒子。另一方面，将温度敏感分子引入木质素分子中，制备可注射水凝胶。最终两种材料通过静电自组装，复合得到“木质素基纳米粒子–水凝胶”。该药物递送系统兼顾多重响应、靶向、缓释等智能型药物载体的优点，且纳米粒子复合可注射水凝胶相比于单一组元的纳米粒子更适用于临床，能够同时实现药物的靶向性和长效释放性。本研究通过体内外实验揭示复合物作为载体的优点，并结合热力学分析，实现对内吞释放行为调控，研究其微观结构和宏观药效间的定量构效关系。该项目将对抗肿瘤药物载体、木质素高值化材料的开发及在生物医药领域的应用产生很好的促进作用。

木质素作为最丰富的天然芳香族有机高分子化合物，在生物医药领域拥有良好的应用前景。但复杂的分子结构及异质性等缺点严重限制了木质素在功能材料领域的发展和应用。将木质素制备成均一的纳米粒子不仅可以有效降低木质素异质性也可以赋予其纳米材料特性，将其与水凝胶材料结合可进一步提高木质素纳米粒子的实用性。本项目从木质素纳米粒子出发，围绕“木质素基纳米粒子–水凝胶复合材料及其在生物医药领域的应用”这一主线，开展了以下几方面的研究工作：（1）将梯度酸析、有机溶剂分级等木质素分级方法引入传统相分离制备木质素纳米粒子方法中，实现了木质素纳米粒子的可控制备；（2）利用相分离法，在木质素中引入光敏药物、磁性纳米粒子，制成磁靶向木质素纳米载药粒子，对其体内外药效、生物学分布、毒副作用等进行了全面评估。随后将温敏分子引入至木质素分子中，制备成温敏木质素纳米粒子，并用于稳定载药Pickering乳液。结果展现出了木质素在载药领域的很好应用前景；（3）将木质素纳米粒子引入温敏性水凝胶体系，利用木质素在不同pH环境下的溶解性差异调控纳米复合水凝胶凝胶温度、力学行为、药物释放行为。揭示了木质素纳米粒子对水凝胶微观结构与宏观性能间的构效关系，并研究了纳米粒子粒经、配体密度对细胞内吞时间、药物活性与的影响；（4）以造纸工业木质素分别作为辅料、主料，利用木质素独特的分子间相互作用力、pH溶解性差异，分别设计制备了特异性吸附、pH快速响应水凝胶材料。这些研究不仅为多功能、智能材料的开发提供了一个独特的材料平台，也为木质素基材料开辟了新的应用领域。本项目共发表研究论文10篇，其中SCI一区收录8篇；授权国家发明专利2件，受邀国际学术会议报告3次；培养博士研究生1人、硕士研究生3人。