IL-12及IL-23调控间充质干细胞介导的骨修复的作用及机制

Bone marrow mesenchymal stem cell (BMMSC)-based therapy is an attractive option for augmenting the fracture repair process and BMMSCs have been used for the treatment of fracture nonunion in clinical studies. However, 10%-18% of fractures stayed nonunion after stem cell therapy in early clinical reports. Severe or prolonged inflammatory response caused by infection or biomaterials leads to delayed healing or bone repair failure. Our previous study showed deletion of IL-12p40 (IL-12 and IL-23 common p40 subunit) increased bone formation and bone mass in IL-12p40-/- mice. The concentrations of IL-12 and IL-23 were higher than those of other cytokines in the BMMSC implants which failed to trigger ectopic osteogenesis. IL-12 and IL-23 indirectly inhibited BMMSC osteogenesis via CD4+ T cells. CD4+ T cells under the stimulation of IL-12 or IL-23 increased the expression of IFN-γ or IL-17. basing on the previous research results, In this project, we will analyze local immune microenvironment of BMMSCs implantation, and the role of IL-12 or IL-23 on BMMSCs’ osteogenesis and BMMSCs’ apoptosis in molecular, cellular and animal model systems, identify the key regulator factors and signaling pathways, and develop the molecular targets for clinical treatment of bone repair, provide reliable solutions for the promotion of BMMSCs-based clinical bone repair. The research has not been reported.

基于骨髓间充质干细胞（BMMSCs）的骨再生对于骨缺损修复极具吸引力，然而临床研究发现经过BMMSCs治疗后仍有10%至18%的骨缺损病人无法愈合。剧烈或长期的炎症反应会导致骨修复失败。我们前期系列研究：发现敲除炎症因子IL-12和IL-23的共享亚基IL-12p40可以体内促进骨形成；发现IL-12、IL-23在BMMSCs异位成骨障碍局部高表达；IL-12、IL-23通过CD4+ T细胞上调IFN-γ和IL-17来间接抑制BMMSCs成骨分化。本项目拟在前期研究的基础上，解析BMMSCs骨修复障碍局部特征免疫微环境，从分子、细胞与动物模型水平上系统研究IL-12、IL-23对骨修复过程中BMMSCs的分化调节及凋亡的影响，鉴定此过程中关键作用分子与信号通路，研发针对BMMSCs骨修复的临床治疗分子靶标，研究最终为促进临床BMMSCs骨修复提供可靠的靶向治疗方案。相关研究未见报道。

基于骨髓间充质干细胞（BMMSCs）的骨再生对于骨缺损修复极具吸引力，然而临床研究发现经过BMMSCs治疗后仍有10%至18%的骨缺损病人无法愈合。剧烈或长期的炎症反应会导致骨修复失败。我们研究发现敲除IL-12和IL-23可以促进体内骨形成，增加小鼠骨量。但是，IL-12和IL-23对于BMMSCs体内外成骨分化均无直接作用。进一步研究表明，IL-12和IL-23通过CD4+T细胞来间接抑制BMMSCs成骨分化。IL-12和IL-23刺激CD4+T细胞后分别上调了IFN-γ和IL-17的表达。IL-17可以协同促进IFN-γ诱导的BMMSCs凋亡。此外，IL-17和IFN-γ的促凋亡作用主要是上调了细胞内Fas和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的水平。Fas和TRAIL可以激活caspase信号通路，从而导致BMMSCs凋亡。最后，我们利用IL-12p40抑制剂进行治疗可以显著促进骨再生。因此，IL-12p40可以作为一个治疗靶点，有效地治疗体内炎症抑制的骨再生。