取代噻二嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的设计、合成与活性研究

HIV-1 RT 在病毒复制过程中起着关键作用，它是抗艾滋病药物设计的最佳靶点之一。本课题拟在我们前期对TTDs类HIV-1 NNRTIs构效关系研究的工作基础上，借鉴DABOs类HIV-1 NNRTIs的结构特点，在分子模拟分析的基础上，对TTDs类五元环区域进行柔性和疏水性地结构改造：按照生物电子等排体等药物设计原理，构建起与RT结合腔袋氢键形成能力更强的噻二嗪杂环"蝴蝶母体"；采用DABOs类和TTDs类的活性取代基，指导"蝴蝶两翼"的两个取代延伸π电子体系（间距与芳香性）的结构多样性的修饰，由此构建起新型的3，5-二取代1，2，4-噻二嗪-1，1二酮类虚拟化合物库。通过分子对接和化合物库虚拟筛选，对预测活性较高的化合物实施定向合成，并经进一步抗HIV-1活性试验，由此发现高效低毒的、抗耐药性的新型HIV-1 NNRTIs，为该类抗艾滋病药物的研发奠定基础。