固有免疫新分子TREM2对结核分枝杆菌的固有识别、应答及负调控机制

结核分枝杆菌（M.tb）感染机体的首要事件是激活肺内固有免疫应答，其中巨噬细胞不仅行早期杀菌控制感染，更可通过模式识别受体（PRR）识别M.tb的PAMP成分，激活炎症效应和APC成熟，显著影响适应性T细胞应答诱导，意义尤为重要。但是启动固有免疫应答的识别受体除TLR和NOD2外，其余尚不清楚。本研究关注一种新的固有识别分子－TREM2，发现其在BCG感染肺部巨噬细胞上调表达、直接结合M.tb促进吞噬、并抑制炎症细胞因子表达。推测其作为M.tb的可能的新固有识别受体，调节肺巨噬细胞炎症效应和APC功能，并对TLR介导的固有免疫和CD4＋Th1应答起负调控作用。拟在结核感染体内外模型中，动态检测巨噬细胞TREM2表达与结核病程关系；研究TREM2蛋白与M,tb的直接结合与识别及效应，及介导的对TLR通路、APC功能、肺外Th1应答的调节，从而为拓展结核感染的固有免疫识别及调节机制提供新基础。

为研究一种固有免疫新分子-TREM2是否是识别、结合并调节结核分枝杆菌感染巨噬细胞的重要固有免疫感受器，本研究以小鼠结核感染模型和结核性胸膜炎患者胸水为研究对象，研究了TREM2与结核杆菌的结合、对巨噬细胞炎症和吞噬效应的影响极其在体内肺结核炎症中的作用。首先发现TREM2在小鼠及结核患者中随结核分枝杆菌感染而显著上调表达。而后证实TREM2可特异性结合结核分枝杆菌，其结合可促进巨噬细胞对结核杆菌的吞噬。更重要的是，发现TREM2识别结核分枝杆菌后介导对巨噬细胞炎症应答的负调控，其下调表达可显著增高巨噬细胞内TNFa, IL-6、IL-1b等炎症细胞因子的分泌；小鼠结核模型中敲弱TREM2表达可显著加重结核菌感染后肺部炎症。而TREM2的炎症抑制功能发现可促进结核分枝杆菌生长，体内外敲弱TREM2可显著减少结核菌感染后肺部及脾脏菌落数目。本研究创新性地发现TREM2是结核分枝杆菌的新型固有免疫感受器及其炎症负调控作用，同时为新型结核免疫治疗提供了有益思路。共发表文章7篇，其中SCI论文5篇。申请国家发明专利2项，并获得国家授权专利4项。培养了2名硕士生。