LGR受体家族调控前列腺肿瘤干细胞和前列腺癌发生、发展的分子机制

It has been reported that prostate stem cell play important roles in prostate cancer initiation and progression. Lots of evidence have shown that LGR family have centrol roles in adult stem cell, and participate cancer stem cell regulation. In this study, Based on our prilimary data we will study how LGR family regulation of prostate cancer stem cell and the molecular mechnism by Pten null and TRAMP prostate cancer animal model. Furthermore, we will study the relationship between the prostate cancer stem cell and prostate cancer initiation, progression and metastasis through in vivo cancer stem cell sorting and in vivo tracing technology. This study will support LGR family is a potential prognostic marker and drug target against human prostate cancer.

大量证据表明前列腺癌干细胞在前列腺癌发生和发展过程具有极其重要的作用。LGR受体家族包括LGR4（又名GPR48）、LGR5和LGR6三个成员。LGR受体已被报道在成体干细胞中有着非常重要的功能，并且可能参与肿瘤干细胞的调控，但是具体的机制还不十分清楚。因此，本项目基于申请人已有的工作基础，将采用Pten和TRAMP等多种广泛应用的前列腺肿瘤小鼠模型，结合我们已有的LGR受体家族基因敲除小鼠，通过体内追踪（lineage-tracing）和肿瘤干细胞分选等技术手段，研究LGR受体家族调控前列腺癌干细胞在自我更新和增殖分化中的分子机理，并进一步研究LGR受体家族通过调控前列腺癌干细胞影响前列腺癌发生、发展和转移的分子机制，探讨LGR受体家族和其信号传导调控前列腺癌干细胞和前列腺癌之间的关系。从而为前列腺癌找到新的治疗靶点和新的治疗途径。

前列腺癌是中老年男性高发的肿瘤类型，但对于调控前列腺癌从惰性状态转变为侵袭和转移状态的因子的研究仍然甚少。我们的研究发现，与LGR4低表达的患者相比，高表达LGR4的前列腺癌患者的无复发生存期显著缩短。同时，在LGR4在具有转移潜能的人前列腺癌细胞系的表达也相对较高。因此，我们构建了能够自发形成前列腺癌的TRAMP转基因小鼠，以研究Lgr4在前列腺癌发展和体内转移中的作用。Lgr4敲除的TRAMP小鼠前列腺上皮内瘤形成的初始时间出现延迟，但到12周时，TRAMP小鼠和Lgr4敲除的TRAMP小鼠肿瘤形成的频率是相当的。但Lgr4的缺失显著提高TRAMP小鼠的存活并显著减少肺转移的发生。LGR4敲低抑制DU145细胞的迁移，侵袭，克隆形成，并逆转上皮-间质转化（EMT）。在LNCaP细胞中过表达LGR4则具有相反的作用。原位注射LGR4稳定敲低的DU145细胞，发现肿瘤尺寸变小，肿瘤EMT标记物表达减少，肿瘤转移也受到抑制。据此，我们提出Lgr4是前列腺癌EMT和转移所必需的关键蛋白。.此外，我们还对LGR4在破骨细胞分化和骨吸收以及调节乳腺癌的起始、转移和癌症干细胞中的功能和机制开展了研究。研究结果表明，LGR4作为RANKL受体负调控破骨细胞分化和骨吸收，LGR4在乳腺癌起始，转移和乳腺癌干细胞中发挥重要作用。