甾体皂苷TTS-12衍生物的合成及抗耐药真菌的作用机理研究

从蒺藜中分离的甾体皂苷TTS-12有很强的抗耐药真菌作用，应用透射电镜、电泳、基因芯片和蛋白质组学技术研究其作用机制，发现TTS-12通过嵌入、结合、聚合、成孔四个过程发挥作用，它与真菌细胞膜的甾醇结构片段结合，破坏细胞膜的完整性，增加细胞膜的通透性，使真菌细胞内离子等物质外流，以影响白念珠菌基因表达、蛋白质的合成和转运，导致真菌死亡。TTS-12对耐氮唑类抗真菌药的菌株仍有活性，其抗真菌活性与氮唑类药物的作用靶点无关。为了寻找更广谱、更高活性的抗耐药真菌药物，我们以TTS-12为先导化合物，根据药物设计的骈合原理，在TTS-12及相关苷元上引入已知有效的或新设计的氮唑类结构片段，设计合成30-50个新化合物，并进行初步的药理筛选，以期发现若干个活性好的化合物，对活性好的化合物进行更深入的药理学研究，寻找更广谱的抗耐药真菌的先导化合物，并为抗耐药真菌的药物研究提供新的研究经验和工作基础。