GATA4/5/6基因表达失调与急性心肌梗死的相关性及分子机制研究

Acute myocardial infarction (AMI) is a common serious disease, for which genetic causes remain unclear. Many studies have found that the prevalence of ischemic heart disease is significantly higher in adults with congenital heart disease, suggesting that genetic defects not only affect heart morphogenesis, but also affect cardiac functions. GATA4/5/6 belong to GATA transcription factor family, and play critical roles in the heart development. GATA4 has been involved in the development of epicardium, which differentiate into cardiac fibroblast, vascular smooth muscle and endothelial cells, leading to the formation of coronary arteries and veins. Moreover, GATA4, GATA5 and GATA6 compensate for the biological functions. Thus, we postulate that genetic variants in GATA4/5/6 gene promoter regions may alter their transcriptional activity, and affect the development of coronary vessels, leading to the AMI. In this study, we will employ case-control strategy and candidate genes, analyzed the association of the dysregulated GATA4/5/6 genes, investigate the molecular mechanisms by which GATA4/5/6 gene dysregulation cause AMI at cellular and animal levels, and find molecular targeting. Finally, AMI model animals will be established for translational research to discover novel therapies for AMI patients.

急性心肌梗死（AMI）是一常见严重疾病，其遗传学病因尚未清楚。研究发现，成人先天性心脏病人群中，缺血性心脏病的发生率显著高于正常人群，提示遗传缺陷不仅影响心脏的结构，也影响心脏的功能。GATA4/5/6属于GATA转录因子家族，在心脏的发育中具有关键性的作用。GATA4参与心外膜的发育，后者分化为心脏成纤维细胞、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞，形成冠状血管。而且，GATA4/5/6的生物学功能具有相互代偿性。据此我们提出假设，GATA4/5/6基因调控区域的遗传变异可能通过改变其基因表达水平，通过影响冠状血管发育等途径，导致AMI的发病。在本研究中，拟采用病例-对照和候选基因策略，分析GATA4/5/6基因表达失调与AMI的相关性，并在细胞和动物实验水平探讨其作用分子机制，发现分子靶点。最后，通过建立AMI小鼠动物模型，为开展转化研究提供基础，以发现有效干预和治疗AMI的新措施和方法。

急性心肌梗死（AMI）是一常见严重疾病，其遗传学病因尚未清楚。鉴于在成人先天性心脏病中AMI的发生率显著高于正常人群，我们认为心脏发育相关转录因子水平异常可能与AMI的发病相关。在本研究中，我们采用病例-对照和候选基因策略，研究GATA4/5/6基因启动子调控区域变异位点与AMI的相关性，并探讨其分子机制。研究结果发现，在AMI病人中GATA4/5/6基因启动子调控区域存在一系列变异位点，包括DNA序列变异（DSVs）和单核苷酸多态性（SNPs）。生物学功能分析证实，这些变异位点显著改变GATA4/5/6基因启动子的转录活性。通过DNA-蛋白结合实验探讨其分子机制研究表明，这些变异位点通过消除、创造或者修饰转录因子与GATA4/5/6基因启动子的结合发挥作用。因此，GATA4/5/6基因启动子调控区域的变异位点通过改变转录因子的结合，影响其转录活性，进而导致GATA4/5/6的水平改变，参与AMI的发病过程。在其后的深入研究中，我们将在模型动物中进一步验证。上述研究结果，将为发现有效干预和治疗AMI的精准分子靶点提供基础和依据，具有重要的转化研究和临床应用价值。