高分子材料聚乙烯吡咯烷酮的理化性质对药物多晶型的影响及其作用机制研究

The polymer material induced drug polymorphism transition is a kind of effective means to solve the problem of the difficult control of drug crystal. But the physicochemical properties of the polymer material itself (such as swelling, viscosity, permeability, and molecular weight, etc.) on drug polymorphism transition are ignored usually. This project intends to study the effect and mechanism of physicochemical properties of polymer material polyvinylpyrrolidone (PVP) on drug polymorphism, including: (1) With the high-end generic drugs which have the difficulty to solve the problem of the transition and control of polymorphism in the present preparation process as the research object, different specifications of PVP and its derivatives will be selected as polymers material to prepare various drug polymorphisms and seek for new drug crystal, combined with the high throughput screening of polymorphisms. (2) The influence of physicochemical properties of PVP and its derivatives on drug polymorphism will be studied and the law will be summarized. (3) The internal structure of drug crystal will be analyzed and the molecular structure simulation technique will be used to have an in-depth investigation on the transition mechanism of drug polymorphism induced by different specifications of PVP and its derivatives. (4) The effect of the physicochemical properties of PVP and its derivatives on the solubility and stability of drug crystal will be studied. The research result of this project will have an important guiding significance for controlling the existing preponderant drug crystal and looking for new drug crystal.

高分子材料诱导药物晶型的改变是解决药物晶型难以控制一种有效手段，但高分子材料本身具有的理化性质（如溶胀、粘度、渗透性、分子量等）对药物多晶型的影响却被忽略。本项目拟开展高分子材料聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的理化性质对药物多晶型的影响及其作用机制的研究，主要内容包括：（1）以目前制备过程中较难解决多晶型之间转化和控制的高端仿制药为研究对象，选择不同规格PVP及其衍生物作为高分子诱导材料，结合晶型高通量筛选法，制备药物的各种晶型，并寻找药物新晶型。（2）研究PVP及其衍生物的理化性质对药物多晶型的影响，总结规律。（3）解析晶型的内部结构，采用分子结构模拟技术深入探讨不同规格PVP及其衍生物诱导下药物晶型转变的作用机制。（4）考察PVP及其衍生物的理化性质对药物晶型溶解度和稳定性的影响。本项目取得的研究成果，对控制现有药用优势晶型和寻找药物新晶型具有重要的指导意义。

项目使用以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为主的高分子材料为模板，研究了其对非诺贝特、阿戈美拉汀、塞来昔布、美洛昔康、替米沙坦、依鲁替尼等6种药物多晶型的影响，并探讨了作用机制。（1）以非诺贝特为研究对象，利用PVP实现了非诺贝特多晶型之间的控制和转化，并对PVP的理化性质起到的作用以及转化规律做了推测；用PVP诱导发现了一种非诺贝特新晶型Form IV，其溶解度明显优于药用晶型，并对其做了结构模拟与解析。（2）以阿戈美拉汀为研究对象，利用高分子PVP、乙基纤维素等实现了阿戈美拉汀多晶型之间的转化与控制，并对诱导作用机制进行了初步的探讨。（3）以塞来昔布为研究对象，利用PVP实现了塞来昔布多晶型之间的控制和转化；并通过显微技术测算纤维素类高分子诱导的塞来昔布多晶型的生长速率，分析了高分子结构和规格等理化性质在塞来昔布多晶型的成核和生长中起到的作用。（4）以美洛昔康为研究对象，利用高分子筛选出一种美洛昔康-PVP VA无定型固体分散体，其溶解度、溶出以及生物利用度均优于药用晶型；探讨了美洛昔康与高分子的分子间作用力在无定型体系的稳定性中起到的作用。(5）以替米沙坦为研究对象，利用高分子制备了一种替米沙坦-PVP-soluplus无定型固体分散体，其溶解度、溶出以及生物利用度明显优于药用晶型；探讨了两种高分子材料的协同作用提高药物稳定性和生物利用度的内在原理。（6）以依鲁替尼为研究对象，论证了个别药物对高分子材料的不敏感性；筛选出一种依鲁替尼-醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯无定型固体分散体，具有很好的溶解度和稳定性；制备了一种依鲁替尼-糖精共无定型，溶解度和生物利用度均优于药用晶型；探讨了高分子与小分子在破坏依鲁替尼晶体结构中起到的不同作用。本项目的研究成果，对控制现有药物优势晶型和开发更多药物新晶型具有重要的指导意义。