发热伴血小板减少综合征病毒对IL-10和IL-11抗炎信号的抑制机制

Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus (SFTSV), an emerging bunyavirus, was firstly identified in China. SFTSV infection can induce an excessive inflammatory response, “cytokine storm”, which can result in pathological injury and is closely related to viral pathogenesis. However, the mechanism of SFTSV-induced excessive inflammation is unknown. The signaling cascades mediated by anti-inflammatory interleukins (ILs) play important roles in the balance of inflammatory response. In the preliminary study of this project, we found that SFTSV can specifically inhibit IL-10- and IL-11-mediated JAK-STAT anti-inflammatory signaling cascades by the viral NSs protein; moreover, some potential cellular targets of NSs for antagonizing IL-10/IL-11 signaling were preliminarily identified by protein pulldown assays combined with LC-MS/MS analyses. To further elucidate the molecular mechanism and biological significances, the project will continue to verify SFTSV suppression of IL-10/IL-11 anti-inflammatory signaling and its roles in viral inflammatory pathology and investigate the effects of SFTSV and NSs on the signaling transduction function of the target(s), including the subcellular localization, activities, and signaling protein interactions, by using both cellular and animal models of SFTSV infection. This project will systematically unravel the mechanism of SFTSV suppression of IL-10/IL-11 anti-inflammatory signaling, hopefully providing crucial insights into viral inflammatory pathogenesis and new ideas for the prevention and treatment of the viral disease.

发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是首先在我国被分离鉴定的新发布尼亚病毒。SFTSV感染会诱导“炎症因子风暴”，而过度的炎症反应会导致机体病理损伤，与病毒致病过程密切相关，但SFTSV导致过度炎症的机制并不清楚。抗炎白介素介导的信号转导对维持机体炎症反应平衡至关重要，本项目初步研究发现SFTSV能利用其NSs蛋白特异地抑制IL-10和IL-11介导的JAK-STAT抗炎信号；并通过pulldown-质谱联用方法初步鉴定了NSs拮抗IL-10/IL-11信号的宿主靶标。我们拟继续在细胞及动物模型水平检验SFTSV干扰抗炎信号转导的能力及其在炎症病理中的作用，检测SFTSV及NSs对靶标定位、活性和分子互作等信号转导功能的影响，阐释抗炎信号拮抗的分子机制和生物学意义。本项目预期将深入揭示SFTSV干扰IL-10/IL-11抗炎信号的分子机制，为炎症病理的阐释以及疾病防治提供新的思路。

发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）被世界卫生组织（WHO）列为优先需要研发努力的几种烈性病原体之一。SFTSV感染会诱导失调的免疫炎症反应，可能导致病毒快速增殖、诱发机体病理损伤，但其中的分子机制并不清楚。IL-10、IL-11和IFNs等免疫炎症调节因子及其介导的JAK-STAT信号转导可能在SFTSV感染的免疫炎症病理中发挥重要作用。本项目主要研究了SFTSV对宿主免疫炎症反应的调控作用及其分子机理。首先，我们发现尽管SFTSV感染会通过RIG-I等模式识别受体介导的信号转导刺激IL-10和IL-11等炎症调节因子的表达，但病毒同时会利用其非结构蛋白NSs通过靶向关键信号分子干扰这些抗炎因子介导的JAK-STAT信号，抑制抗炎基因表达，进而可能促进病毒感染诱导的过度炎症反应。同时，本项目发现SFTSV及其NSs亦能调控IFN-γ等炎症因子介导的JAK-STAT信号，并揭示了其分子机制。此外，本项目还研究了SFTSV相关病毒——赫特兰德病毒（HRTV）和古尔图病毒（GTV）等对细胞因子JAK-STAT免疫炎症信号的调控功能与机制。目前尚无针对SFTSV及其相关病毒感染的特异性抗病毒药物或疫苗，以SFTSV和HRTV为代表的新发烈性出血热病毒已在世界范围内对公共健康造成严峻威胁。本项目的研究发现拓展了对病毒-宿主免疫炎症反应互作机理的认识，为理解病毒感染与致病机理提供了重要线索，并可能有利于将来疫苗及特异性抗病毒药物的研发。