基于多组分串联反应策略构建新型氮杂卓酮衍生物

Azepinone derivatives are very important kinds of the seven-membered rings with remarkable biological activities and pharmaceutical interest, especially in the treatment of mental illness. Unfortunately, access to a large number of structural derivatives of these heterocyclic is hindered by their multistep syntheses. This program is aimed to design and synthesize novel azepinone derivatives via transition metal catalyzed multi-component cascade reaction. The main contents including: 1) Synthesis of benzoazepinone derivatives via three-component tandem reaction of aromatic binucleophile, unsaturated hydrocarbon and CO; 2) Synthesis of non-benzoazepinone derivatives via three-component tandem reaction of chain-like binucleophile, unsaturated hydrocarbon and CO; 3) Synthesis of azepine derivatives via derivatization reactions. This program is overcome the drawback of the multistep syntheses method and conform to the concept of green chemistry. This project not only supplies a high efficiency and green method for the synthesis novel azepinone derivatives, but also plays an important role in drug discovery and development.

氮杂卓酮类化合物是一类非常重要的七元杂环类化合物，具有显著的生理活性和药用价值，对治疗精神疾病疗效尤为显著。目前构建该类杂环骨架多采用多步骤的合成线路，阻碍和限制了该类杂环化合物的研发与应用。本项目希望通过过渡金属催化的多组分串联反应设计与合成新型氮杂卓酮类衍生物，拟在三方面作深度研究：1）以芳香族的双亲核试剂，不饱和烃以及CO三组分串联环化反应实现苯并氮杂卓酮类衍生物的构建；2）以链状双亲核试剂，不饱和烃以及CO三组分串联环化反应实现非苯并氮杂卓酮类衍生物的构建；3）通过衍生化反应研究实现氮杂卓类衍生物的构建。本项目设计克服了多步骤合成路径的缺陷，符合绿色化学的理念，不仅为氮杂卓酮类化合物的构建提供高效绿色的合成线路，还将为先导药物的发现与研发起到推进作用。

含氮杂环化合物由于具有多种多样的生物活性而广泛存在于许多天然产物、药物、农药化学品中。近年来，过渡金属催化作为碳-碳和碳-杂键构建的最简单有效工具而广泛应用于含氮杂环的构建中。然而，在多种多样的含氮杂环化合物构建过程中，如何实现原子经济性和绿色环保的理念一直是一个亟待解决的科学问题。本研究课题以绿色化学理念为基本指导，通过廉价易得的绿色催化剂，探索绿色化学反应体系中多组分串联环化反应在含氮杂环化合物以及自由基串联反应中C-C键的构建研究。.研究内容主要包含以下两个方面：（1）利用过渡金属或者有机小分子作为催化剂，构建了一系列的含氮杂环化合物，比如咪唑、咪唑[1,2-a]并吡啶、2-氨基-1,3,4-噻二唑、二芳基-2H-咪唑、3,5-二取代-4-氰基异噁唑等衍生物。（2）利用自由基反应体系中C-C键的偶联反应构建(E)-α-氯-β-(甲基硫基)烯烃、酰胺、芳基砜、β-卤代芳烃等衍生物。该课题的研究在理论上使得该类有机反应的一些内在机制及过程得到了更加深刻地认识。在应用上将简单易的的有机小分子通过串联反应有机结合起来，实现重要药物分子片段的高效构建，实现了资源的绿色化利用，为生物活性和药理活性分子的研发提供了便利条件。