PM2.5诱导心脏功能紊乱: 基于关键毒性组分在心肌肥大/纤维化发生发展中的作用研究

Elevation of particulate matter (PM)<2.5 in diameter (PM2.5) can accelerate cardiovascular disease–related mortality and morbidity to various degrees in different districts, especially in sensitive people. The different components of PM2.5 in various districts might be one of the important causes of cardiovascular disease hospital visits and mortality differences. However, existing researches about the association between the specific components of PM2.5 and cardiovascular disease focused mainly on epidemiological studies. It is absent of the experimental evidence. In the present study, 1）The effects of PM2.5 from different cities on blood pressure, cardiac function, cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis will be studied on elderly mice. 2) The correlation analysis will be performed between the specific components of PM2.5 and markers of cardiac function, cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis to find the key toxic components of triggering cardiovascular disease. We will confirm the key toxic components that induce cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis in vivo. 3）The molecular mechanism and signal pathway of PM2.5 and its key toxic components triggering cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis will be probed using cardiac fibroblasts in vitro. The work is undertaken to determine the key toxic components, which increase the CVD susceptibility, and provide scientific basis and technical support for preserving and treatment of human exposed to PM2.5 in different districts.

不同区域PM2.5浓度的增加均可导致易感人群心血管疾病（CVD）的发病率与病死率上升，但各地上升值差异较大，PM2.5中的组分不同可能是造成此差异的主要原因之一。但目前PM2.5中具体组分与CVD关系的研究主要在流行病学方面，只能提示某些组分与CVD的相关性，缺乏实验证据。为此，本项目拟开展以下工作：1）采用老年小鼠研究不同城市PM2.5暴露对个体血压、心脏功能、病理、心肌肥大及纤维化标志物的影响；2)通过不同城市PM2.5成分与心脏功能及心肌肥大/纤维化标志物的相关性分析，确定关键毒性组分；并在体内验证关键毒性组分诱导心脏功能紊乱及心肌肥大/纤维化的作用；3）体外培养心肌纤维细胞，结合多种抑制剂及RNA干扰技术解析PM2.5及其关键毒性组分引发心肌肥大/纤维化的分子机制及信号途径。旨在确定诱导CVD易感性增加的PM2.5关键毒性组分，为不同地区PM2.5健康防治提供科学依据和技术支持。

不同区域PM2.5浓度的增加均可导致易感人群心血管疾病（CVD）的发病率与病死率上升，但各地上升值差异较大，PM2.5中的组分不同可能是造成此差异的主要原因之一。但目前PM2.5中具体组分与CVD关系的研究主要在流行病学方面，只能提示某些组分与CVD的相关性，缺乏实验证据。为此，本项目研究了北京、太原、杭州、广州四个城市PM2.5暴露对个体血压、心脏功能、病理、心肌肥大及纤维化标志物的影响，并通过相关性分析和体外实验，确定了PM2.5中关键毒性组分，并考察了PM2.5诱导心脏功能紊乱及心肌肥大/纤维化的分子机制及信号途径。结果表明：1）不同城市冬季PM2.5暴露不同程度地增加了老年小鼠的心率和血压，并诱导小鼠出现心脏功能紊乱和心肌肥大/纤维化，同时伴随着心肌细胞中心肌肥大相关因子ANP和β-MHC，纤维化相关因子Col1a1，Col3a1，转化生长因子β1（TGF-β1）和NADPH氧化酶（NOX-4）的表达量增加以及Smad的激活。太原市PM2.5暴露诱导老年小鼠心肌肥大及纤维化的效应最为显著。（2）通过体内心脏功能紊乱、心肌肥大及纤维化因子与不同城市颗粒物组分的相关性分析，初步筛选出可能的关键组分，结合各组分单独或联合作用后对BEAS-2B 细胞ROS产生的影响及对心肌细胞AC16纤维化标志物的影响，发现颗粒物中Pb、Mn、Zn和PAHs应该是导致肺细胞内ROS产生及心肌细胞纤维化的关键毒性组分。（3）通过在体内体外实验中使用药理性抑制剂及RNA干扰技术，阐明PM2.5通过肺部炎性因子和氧化应激，调控心肌细胞TGF-β1的表达从而活化NOX-4，产生ROS，激活p38 MAPK信号通路，最终促进心肌细胞纤维化的发生发展。通过本项目，确定了诱导CVD易感性增加的PM2.5关键毒性组分为Pb、Mn、Zn和PAHs， 通过TGF-β1/NOX-4/ROS/p38 MAPK信号通路产生毒效应，从而为此类污染物含量高的地区有针对性的制定污染防治措施及健康防护提供了科学依据和技术支持。