4-1BB在γδ T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用和机制研究

The Vγ9Vδ2 (γδ) T cells have unique biological characteristics, particularly in tumor immunity. Because it has a non-MHC restricted cytotoxic activity, and can recognize a wide range of tumor cells. However, we are still far away from understanding the mechanism for the regulation of the cytotoxic activity of γδ T cells. Our previous findings showed that we could control the Epstein-Barr virus-induced B lymphocyte proliferative diseases (EBV-LPD) through boosting γδ T cells immunity. We further observed that the 4-1BB expressed on the activated γδ T cells can enhance the cytotoxic activity of γδ T cells through binding its ligand, but the mechanism is largely unknown. Thus, we hypothesized that 4-1BB/4-1BBL signaling pathway may play a very important role in the regulation of Vγ9Vδ2 T cell’s tumor-killing activity. In this study, we will further clarify the underlying mechanisms how the 4-1BB regulate the γδ T cell-mediated anti-tumor immunity in vivo by using the humanized mice with EBV-LPD and provide clue for tumor immune therapy.

Vγ9Vδ2（γδ）T细胞具有独特的生物学特征，尤其在肿瘤免疫中。因为它具有MHC非限制性的细胞杀伤活性，且可以广泛的识别肿瘤细胞。然而，人们对于调控γδ T细胞杀伤活性的机制的了解还很匮乏。我们通过前期的研究发现，在人源化小鼠中，可以通过靶向性激活γδ T细胞从而控制Epstein-Barr病毒诱导的B淋巴细胞增殖性疾病。在此基础上，我们进一步发现激活后的γδ T细胞表达4-1BB分子，通过与其配体结合可以增强其杀伤能力，但其中的机制尚不清楚。我们由此提出假说，4-1BB/4-1BBL信号通路可能是调控Vγ9Vδ2 T细胞杀伤能力的重要机制。本研究拟利用人源化小鼠疾病模型深入探讨4-1BB在γδ T细胞介导的机体抗肿瘤免疫中的作用与机制，为更好地应用γδ T细胞于肿瘤生物治疗奠定坚实的理论基础。

Vγ9Vδ2（γδ）T细胞具有独特的生物学特征，尤其在肿瘤免疫中。因为它具有MHC非限制性的细胞杀伤活性，且可以广泛的识别肿瘤细胞。然而，人们对于调控γδ T细胞杀伤活性的机制的了解还很匮乏。尤其是目前临床通过反复注射磷酸类药物反复刺激γδ T细胞，非常容易导致γδ T细胞的耗竭和失能。因而，对γδ T细胞抗肿瘤活性的调控机制的全面了解是非常有必要的。我们通过前期的研究发现，在人源化小鼠中，可以通过靶向性激活γδ T细胞从而控制Epstein-Barr病毒诱导的B淋巴细胞增殖性疾病。在此基础上，我们进一步发现激活后的γδ T细胞表达4-1BB分子，通过与其配体结合可以增强其杀伤能力，但其中的机制尚不清楚。我们由此提出假说，4-1BB/4-1BBL信号通路可能是调控Vγ9Vδ2 T细胞杀伤能力的重要机制。本研究拟利用免疫缺陷小鼠疾病模型深入探讨4-1BB在γδ T细胞介导的机体抗肿瘤免疫中的作用与机制，为更好地应用γδ T细胞于肿瘤生物治疗奠定坚实的理论基础。我们通过本研究发现γδ T细胞在被诱导活化后，可以高表达4-1BB表面受体。4-1BB+ Vγ9Vδ2-T 细胞与 4-1BB- Vγ9Vδ2-T 细胞相比，拥有更强的杀伤肿瘤细胞的能力。通过体外刺激或者阻断4-1BB与其配体4-1BBL的结合，我们更进一步观察到4-1BB/4-1BBL信号通路对于Vγ9Vδ2-T 细胞肿瘤杀伤活性具有重要的调控功能。此外，4-1BB/4-1BBL信号通路对于增强与维持高度活化的Vγ9Vδ2-T 细胞的增殖、活性以及免疫应答水平都是必不可少的。最后，我们在免疫缺陷小鼠模型中发现，4-1BB+ Vγ9Vδ2-T 细胞拥有较高的迁移能力和肿瘤杀伤活性以及治疗效果。综上所述，我们的研究证明了4-1BB/4-1BBL信号通路是调控Vγ9Vδ2 T细胞杀伤能力的重要机制，而且通过调控该信号通路可以显著提高基于Vγ9Vδ2 T细胞的免疫疗法的效果。