STING的非免疫功能调控自噬体-溶酶体融合的分子机制

Autophagy is highly conserved in eukaryotic cells and is essential for maintaining cell homeostasis. A large number of studies have demonstrated that autophagy is implicated in cancer, neurodegenerative diseases, diabetes and other human diseases. To explore the treatment based on autophagy requires the investigations on molecular mechanism of autophagy in-depth. In recent years, the studies on autophagy have been gradually increased. However the current research on autophagy mainly focused on autophagosome formation, few studies have been done on autophagosome-lysosome fusion stage. Here our results show that the immune molecule STING regulates autophagosome-lysosome fusion through its non-immune activity. Therefore, the applicant intends to use biochemistry, cell biology, other methods and techniques to study the non-immune function of STING on autophagosome- lysosome fusion in vitro and in vivo. The proposed study would provide a novel insight into the mechanism of autophagy, but also provide new strategies for the autophagy related treatment and drug development.

细胞自噬是真核细胞内高度保守的细胞生物学现象，对于维持细胞稳态至关重要。大量研究证实细胞自噬与癌症、神经退行性疾病、糖尿病等多种人类重大疾病密切相关。探寻基于细胞自噬的疾病治疗方式需要对细胞自噬分子机制进行深入研究。近年来对自噬的分子机制研究逐渐增多，但是目前对于自噬分子机制的研究主要集中于自噬体生成阶段，而对于自噬体－溶酶体融合阶段的研究很少。我们的研究结果显示免疫分子STING可以通过其非免疫功能调控自噬体－溶酶体融合。因此，申请人拟采用生物化学、细胞生物学等手段和技术，在体内外深入研究STING的非免疫功能调控自噬体－溶酶体融合的分子机制。本课题的顺利完成不仅有助于提供自噬调控的新机制，也将为自噬相关疾病的治疗和药物研发提供新视角和新靶点。

细胞自噬作为一个高度保守的生物学现象，参与了细胞内稳态和各种信号转导通路的调控，也与人类各种人类重大疾病密切相关。因此对于细胞自噬分子机制的研究将有助于了解自噬如何参与体内生物学过程的调控，也对相关疾病的治疗和药物研发具有重要的意义。. 细胞自噬是一个多步骤的细胞生物学过程，包括自噬体的生成、自噬体-溶酶体的融合、自噬底物的降解及自噬性溶酶体再生。以往对于细胞自噬的研究主要集中于自噬体的生成阶段，对自噬体-溶酶体融合阶段的分子机制以及相关调控研究较少。我们的研究发现重要的免疫分子STING可以通过调控介导自噬体-溶酶体融合的SNARE 复合体STX17-SNAP29-VAMP8调控自噬体-溶酶体的融合，且此种调控在不同物种中是保守的。. 已有研究表明STX17是定位在自噬体上的Qa-SNARE, STX17在自噬前体闭合后被招募到自噬体上。但是STX17是通过何种途径被招募到自噬体上并不清楚。我们的研究表明，内质网上的STX17可以通过ER-ERGIC-Autophagosome途径到达自噬体。阻断该途径会抑制自噬体-溶酶体的融合。. STX17和STING共定位于内质网，并存在相互作用。在诱导自噬时，STX17与STING的相互作用减弱，共定位减少。STX17从内质网上释放经过ERGIC到达自噬体。打破STING-STX17的相互作用加速了STX17向自噬体的递送和自噬体-溶酶体的融合。. 果蝇的STING也与STX17具有相互作用，破坏STING-STX17的相互作用，也促进了自噬体-溶酶体的融合。这种类似的现象说明我们发现的调控机制在果蝇中是保守的。. 在运动过程中STING KO小鼠的肌肉细胞中我们也发现自噬体-溶酶体的融合效率明显提高，GLUT4上膜明显增加，血糖显著下降，运动距离明显提升。. 我们的研究发现了免疫分子STING可以通过调控SNARE复合体调控自噬，此调控可以发生在自噬体-溶酶体融合阶段且在各物种中是高度保守的。此课题的发现不仅有助于提供新的自噬调控机制，也将为细胞自噬在运动中的有益作用提供了新的解释。