内质网-高尔基体膜系统互作和稳态维持

The Endoplasmic Reticulum(ER)-Golgi membrane system consists of the ER, the Golgi, and the ER-Golgi intermediate compartment (ERGIC). It plays a central role in regulating bio-macromolecule synthesis, vesicle trafficking and signal transduction. In addition, the ER-Golgi system is also essential for maintaining cellular homeostasis. Dysfunction of the system leads to human diseases e.g. neurodegeneration, cancer, metabolic disease, and developmental diseases. Proper function of the ER-Golgi system requires efficient communication between the organelles. Majority of the work has been focusing on membrane trafficking as a way to connect organelles in the ER-Golgi system. However, few studies cover the communication through membrane contact. Recently, we found that starvation induces the remodeling of a special region of the ER, the ER-Exit Sites (ERES), which enlarges and enwraps the ERGIC. It is likely that a membrane contact is formed or increased between the ERES and the ERGIC under starvation conditions. Moreover, the ERES-ERGIC contact facilitates autophagy, a catabolic pathway important for cellular homeostasis. Based on the preliminary data, we will employ in vitro reconstitution, biochemical fractionation, and super-resolution imaging to identify key players in ERES-ERGIC contact formation, understand the cellular function, and dissect the molecular mechanisms.

内质网-高尔基体膜系统包括内质网、高尔基体和内质网高尔基中间体（ERGIC），在调节细胞物质合成、信号传递，以及维持细胞稳态中起重要作用。其功能异常导致人类疾病，如：神经退行性、癌症、代谢疾病和发育相关疾病等。内质网-高尔基体膜系统的正常运作需要该系统内细胞器之间的相互协作。此方面的研究主要集中于内质网-高尔基体系统的膜泡运输，而对另一类细胞器的联系方式（即细胞器互作）研究较少。我们研究发现饥饿条件下内质网上的ER-Exit Sites（ERES）发生形态变化，包裹其临近细胞器ERGIC，形成/增加了ERES-ERGIC互作。此过程在调节细胞稳态相关过程中（如：细胞自噬）起重要作用。在该项目中，我们将利用体外重建、生化分离和超高分辨率成像等手段鉴定参与ERES-ERGIC互作的关键蛋白因子，研究ERES-ERGIC互作的细胞学功能，解读ERES-ERGIC互作调节的分子机制。

内质网高尔基体膜系统在细胞物质合成、运输和内部稳态过程中发挥重大作用，其调节异常导致多种人类疾病。内质网高尔基体膜系统在膜泡运输中的作用研究的较为广泛，但是对于其内部的内膜互作动态和应激状态下的功能调控知之甚少。该项目研究聚焦于近来发现的内质网高尔基系统的一个重要内膜体，即内质网高尔基中间体（ERGIC）。着重研究其结构的动态、内膜体互作和在应激条件下的功能调控。该项目主要取得两项代表性成果。成果一：发现ERGIC上关键膜蛋白TMED10，通过自身寡聚化调节蛋白质非经典分泌过程的蛋白质跨膜转运这一关键步骤，揭示了一条蛋白跨膜转运调控非经典分泌的新型分子通路，并发现ERGIC是非经典分泌的重要调控内膜体，解答了非经典分泌研究领域多年的重要问题：没有信号肽的蛋白如何进入膜泡运输的过程？也开启了非经典分泌领域蛋白跨膜转运的研究方向，为深入认识非经典分泌相关的生物学过程（包括：炎症、发育和代谢等），以及诊治相关人类重大疾病（包括：癌症和神经退行疾病等）提供了理论依据。该工作发表于Cell，项目负责人是唯一通讯作者。成果二：发现应激下新型内膜体互作，即ERGIC-ERES互作，通过ERGIC蛋白TMED9和ERES定位蛋白SEC12的相互作用来调节。ERGIC-ERES互作有典型的互作面距离小（2-5nm）互作动态性高的特征。ERGIC-ERES互作调节SEC12反式催化ERGIC产生新型ERGIC-COPII小泡调节自噬体膜的形成，在自噬发生过程中起到重要作用。该工作发现了新型ERGIC-ERES内膜体互作，鉴定了关键调节蛋白质因子，并解析了该内膜体互作的功能，为深入认识细胞器互作和细胞自噬的调控的相互关系提供了新的见解和思路。该工作发表于Cell Research，项目负责人是唯一通讯作者。该项目的支持下发表研究性论文2篇，长文综述1篇，评论性文章2篇，技术亮点介绍性文章1篇，英文和中文教科书各1章。项目实施期间课题负责人应邀担任Traffic、JGG和《生物化学和生物物理进展》编委，任中国细胞生物学会细胞器分会副秘书长和中国生物物理学会亚细胞器结构与功能分会副会长等学会职务。