抑制心肌纤维化新机制：新型雌激素受体GPR30介导的关键信号通路研究

Estrogen levels of post-menopausal women drop. And, cardioprotective effects of estrogen reduced. It causes severe fibrosis after cardiac ischemia. But, estrogen replacement therapy had no effect to cardiac fibrosis of post-menopausal women. This contradictory result is a medical problem. Why lose the cardioprotective effects of estrogen to post-menopausal women? We found that aging decreases GPR30 expression. We found that Pigment epithelium-derived factor(PEDF) may promote ischemia after cardiac fibroblast proliferation and fibrosis。And, GPR30 activation leads to eNOS activation. It is reported that eNOS expression negatively correlated with PEDF. And, eNOS inhibit cardiac fibrosis. Therefore, we conclude that: estrogen activates eNOS of cardiac tissue and reduces the expression of PEDF and inhibits ischemic cardiac fibrosis through GPR30. Reduced expression of GPR30 leads to reduce anti-fibrotic effects of heart. It is an important mechanism of the failure of estrogen. The project intends at the molecular, cellular and in vivo levels of study. It shows that the specific signaling pathways and molecular mechanisms of GPR30 inhibition of myocardial fibrosis. It provides a new theoretical and intervention targets for ischemic heart protection.

雌激素水平不足致其心脏保护作用降低，加重老年女性缺血后心肌纤维化。但补充雌激素治疗却对此无效，具体机制不清，成为一大临床难题。雌激素作用与其受体关系密切。我们前期研究发现激动新型雌激素受体GPR30可激活eNOS发挥心血管保护作用。进一步预实验发现：衰老个体心脏GPR30表达显著下降。针对心肌纤维化，我们首先报道色素上皮衍生因子（PEDF）是缺血后心肌纤维化的重要效应因子。文献回顾：激活eNOS可抑制心脏纤维化，而eNOS与PEDF表达负相关。因此我们提出抑制心肌纤维化新机制：选择性激动GPR30受体、启动心脏组织eNOS系统、下调PEDF表达是抑制心肌纤维化的关键信号通路。本项目将采用GPR30转基因动物，在分子、细胞与在体水平研究该科学假说，阐明GPR30抑制心肌纤维化具体分子机制，为心肌纤维化治疗和雌激素心脏保护研究提供全新干预靶点和重要理论依据。

雌激素水平不足致其心脏保护作用降低，加重老年女性缺血后心肌纤维化。但补充雌激素治疗却对此无效，具体机制不清，成为一大临床难题。雌激素作用与其受体关系密切。本研究从分子、细胞与在体水平研究探讨GPR30减轻老年女性心肌纤维化的科学假说，阐明GPR30抑制心肌纤维化具体分子机制，为心肌纤维化治疗和雌激素心脏保护研究提供全新干预靶点和重要理论依据。本项目研究结果表明：（1）GPR30通过抑制iNOS表达，可以减轻高脂高糖复合卵巢去除小鼠心肌纤维化程度，改善小鼠的心脏功能。（2）GPR30通过PI3K/AKT途径，减少心肌梗死复合卵巢去除小鼠心肌组织凋亡、炎症反应，减少心肌梗塞面积，减轻心肌纤维化，实现心室重构，改善心脏功能。本项目从选择性激动雌激素受体GPR30的角度对雌激素的生理病理作用进行研究，取得的研究结果初步诠释了雌激素对老年绝经后女性心脏缺血纤维化的治疗作用，为制定改良型雌激素替代疗法提供理论依据。本项目的研究结果表明，炎症、凋亡等因素是老年绝经后心肌纤维化的主要原因；本项目的以上研究结果将为研制减轻绝经后老年女性心脏病患者心肌纤维化，改善患者心脏功能的临床用药提供理论依据。国内外最新研究数据表明，心肌纤维化作为慢性心力衰竭的基础病理变化与雌激素相关生物作用具有密切关系。最新报道中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）对心肌纤维化的形成起到关键作用，GPER是否可通过调控NETs对老年绝经后心肌纤维化调节作用呢？由于研究研究时间及研究经费的限制，这些问题暂时还未解决。因此，建议继续资助本项目的后续工作，进一步阐明GPER与NETosis的调节关系，以及调控心肌纤维化的作用，为心肌纤维化治疗和雌激素心脏保护研究提供全新干预靶点和重要理论依据。