靶向雌激素受体beta对结肠癌肝转移的影响、机制和临床意义

结肠癌根治术后易于发生肝转移是结肠癌治疗失败的主要原因。由于结肠癌属激素依赖性肿瘤，因此内分泌治疗日益受到关注。我们新近发现：与乳腺癌不同，在结肠癌中雌激素受体（ER）β占主导地位；雌激素拮抗剂三苯氧胺（TAM）可显著抑制结肠癌细胞的增殖、迁移并下调MMP7蛋白。本课题拟结合临床样本检测和实验模型来进一步明确结肠癌细胞ERβ亚型表达对TAM敏感性的差异影响及其机制。首先在结肠癌组织中，探讨ERβ亚型表达水平对患者发生肝转移和预后生存的影响以及它们与孕激素受体和人表皮生长因子受体2共表达的相关性。利用病毒载体和RNA干扰技术，构建选择性高表达或沉默ERβ亚型的结肠癌细胞株，阐明各ERβ亚型表达对结肠癌细胞生长、迁移以及对TAM敏感性的影响及其潜在机制；并在结肠癌肝转移裸鼠模型中，验证相关的结果，来寻找TAM敏感的结合受体。所得的结果可望为临床筛选合适人群来实施个体化内分泌治疗提供理论基础。

结肠癌根治术后易于发生肝转移是结肠癌治疗失败的主要原因。由于结肠癌属激素依赖性肿瘤，因此内分泌治疗日益受到关注。本课题从两个方面进行论证。首先在临床方面，寻找证据证明ERβ对于结肠癌的预后有预测作用，研究中我们总结了本院1960年代至2008年的根治术共4558例患者的资料，资料显示其中57.6%为男性，41.6%为结肠癌，58.4%为直肠癌，1960年代，1970年代，1980年代，1990年代和2000年代的5年生存率分别为49%，58%，58%, 70%和77%。肿瘤发生的部位有右移的趋势。此外，我们又选择了1995年至2003年的II期患者资料共220例，其中包括IIa 期和IIb期患者。我们选择了与肝转移相关的预后因子TROP2和CD44，以及雌激素受体β，结果显示低表达的ERβ和高表达的CD44，以及高表达的TROP2均可作为II期结肠癌的预后预测标志物。以临床提示为基础的细胞学和小鼠体内实验中，我们选择了具有高转移性的结肠癌细胞株DLD1和HT29，证实三苯氧胺，雌激素，以及两药联合，均可抑制肠癌细胞的迁移，促进细胞的凋亡，并可抑制survivin蛋白的分泌，但对于CyclinD1蛋白水平没有抑制作用。裸鼠成瘤实验中，雌激素和三苯氧胺处理4周后的裸鼠肿瘤体积增长较对照组明显，同时雌激素和三苯氧胺促进MMP-7和MMP-8 mRNA的表达，同时抑制ER-β mRNA的表达；雌激素促进survivin mRNA的表达，三苯氧胺抑制survivin mRNA的表达。结论：该研究证明ERβ结合肝转移相关因子可以作为结肠癌预后的预测指标，内分泌治疗在结肠癌中具有抑制肝转移因子survivin表达的作用，然而没有缩小肿瘤发展的作用，因此提示临床内分泌治疗可以作为术后辅助用药。