长链非编码RNA调控高脂心肌缺血后适应作用的机制研究

Ischemic postconditioning (IPoC) is an effective method to reduce myocardial ischemia reperfusion injury (MIRI). However, our previous research have found that: hyperlipidemia (HLP) impaired the protective effect of IPoC, but its specific mechanism is still unclear .Therefore, there is a great need to illuminate the specific mechanism that HLP impaired protective effect of IPoC and discover a new target to restore the cardioprotection of IPoC in patients with HLP for clinical preventive MIRI.Long noncoding RNA (LncRNA) plays an important role in a variety of physiological and pathological processes, including ischemia-reperfusion injury.Therefore, LncRNA may be a new clue to illuminate the underlying mechanism that HLP impaired protective effect of IPoC and a new target to restore cardioprotection of IPoC by modulation of LncRNA expressions.The results of this research will provide a new clue and drug to restore the cardioprotection of IPoC in patients with HLP in clinical practice.

缺血后适应（IPoC）是一种减轻心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的有效方式，然而，我们前期研究却发现：高脂血症（HLP）抑制IPoC的保护作用，具体机制尚不清楚。因此，深入揭示HLP抑制IPoC作用的具体机制，探索出靶向干预恢复HLP心肌IPoC作用的方法对于临床预防HLP患者MIRI具有重要意义。 长链非编码RNA(LncRNA)参与包括缺血再灌注损伤在内的多种病理生理过程，本研究以LncRNA为切入点，探讨高脂通过调控LncRNA来阻碍IPoC作用的机制,同时进一步观察靶向干预LncRNA表达能否恢复IPoC保护作用。本课题的完成将为临床恢复HLP患者IPoC作用提供理论依据。

心肌缺血再灌注损伤是影响临床心肌再灌注治疗效果的最主要因素。高脂不仅能增加冠心病尤其是心肌梗死的发病风险，而且会增加缺血再灌注心肌的易损性，使缺血后适应作用减敏，但其机制尚不清。本课题以长链非编码RNA（LncRNA）为切入点来阐明高脂/缺血再灌注诱导心肌损伤的机制。我们通过RT-qPCR的方法筛选并鉴定出GAS5和MALAT1两个与高脂/缺血再灌注诱导的心肌损伤密切相关的LncRNA。功能实验结果证实，下调GAS5表达可以增强缺氧复氧心肌细胞的生存力，减少心肌酶释放量，抑制心肌细胞凋亡，缩小大鼠心肌梗死范围，促进心功能恢复。此外，下调GAS5/MALAT1表达可以抵抗高脂（棕榈酸）诱导的心肌细胞活性下降、心肌酶释放和炎症因子的表达。在机制方面，我们发现GAS5可以通过特异性结合miR-532，影响其靶基因PTEN及下游的PI3K-Akt信号通路。此外，我们还证实了GAS5和MALAT1均可与miR-26a特异性结合，影响靶基因HMGB1及下游的TLR4//NF-κB信号通路。以上的研究结果为我们阐明心肌缺血再灌注损伤，尤其是高脂条件下的心肌缺血再灌注损伤发生的机制提供了新的切入点，同时为临床防治高脂心肌缺血再灌注损伤提供了新的干预靶点。