长链非编码RNA调控机制的建模与分析

Studies indicated that lncRNAs participate in regulation of important life processes from different aspects. Until now, however, lncRNA biological functions have remained elusive. Aiming at two classes of scientific hypotheses on lncRNA regulation mechanisms, on which biologists have been concerning very much, the one is how lncRNAs regulate gene expression (cis- or trans-regulation) and the other is how lncRNAs regulate cell nuclei constructs, this project will focus on theoretical studies. By combining dynamical systems theory, informatics, non-equilibrium dynamics, etc, we first establish mathematical models underlying lncRNA functions roles based on experimental evidences and then calculate some indicators (such as mean, noise, probability distribution, energy consumption, etc.) about these models, from the viewpoints of gene expression and energetic costs, analyze good and bad points of different ways of lncRNAs in regulating gene expression, to try to give scientific thesis on what regulation ways are more reasonable from the viewpoint of theory, it can provide the theoretical support for revealing lncRNA regulatory mechanism. Since these two classes of scientific hypotheses involve the essence of lncRNA biological functions, studies of this project have both theory and use values, and especially can fix the concerns of biologists on lncRNA regulation mechanisms.

研究表明：长链非编码RNA（lncRNA）在多个层面上参与重要生命过程的调控。然而，迄今为止，lncRNA的生物学功能并未阐明。本项目将主要针对生物学家目前非常关注的两类关于lncRNA调控机制的科学假设开展理论研究：一类是lncRNA以何种方式（是顺式还是反式）调控基因表达；另一类是lncRNA如何调控细胞核构建。我们将结合动力系统理论、信息论、非平衡力学等，首先基于实验结果建立lncRNA功能作用的数学模型，然后通过对模型的一些指标（如均值、噪声、概率分布、能量消耗等）的计算，从有利于基因表达和节约能量的角度，分析lncRNA不同调控方式的优劣，试图从理论的角度得出哪些调控方式更合理的科学论断，为揭示RNA调控机制提供理论支持。由于这两类科学假设都涉及lncRNA生物学功能的本质，因此本项目的研究既有理论价值也有实用价值，特别是能合理地回答生物学家关于lncRNA调控机制的关切。

本项目主要以lncRNA诱导的复杂的启动子模型为基础，根据实验数据去探索lncRNA诱导的复杂启动子结构的数学刻画，以及利用最小能量消耗原理，去推测生物学家提出的假说，探索生物机制。为此，本项目针对以下具体问题进行了深入探讨，相关结果发表在《Scientific Reports》，《Complexity》等期刊上，主要包括：(1) 我们首次将离散和连续结合起来，提出了一种新的，但直观的计算自由能消耗的方法; (2)基于实验证据，我们将lncRNA诱导的DNA环之间相互作用的复杂的拓扑结构模式映射成了一个随机转录多状态模型。利用最小能量消耗原理，然后通过数学结果我们可以推测，生物体将利用环与环的促进和追踪成环机制在复杂的环境中生存。这一结果证明了生物学界长期存在的跟踪假说；(3) 我们根据最近的实验证据，研究了不同的转录因子与复杂的启动子结合，将lncRNA诱导的启动子的复杂结构映射成几个普适性的模型，通过数学建模、理论分析和数值模拟等环节，我们得到一些普适性的生物机制的结论，这些结论既丰富了启动子机制的内涵，也为推测其他功能的基因调控模块奠定了理论基础。