血-视网膜屏障细胞中APOBEC3G对抗let-7d活性的分子机制

载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样3G蛋白（APOBEC3G）是胞苷脱氨酶家族成员，其功能复杂，最被熟知的是使HIV在逆转录中脱氨基化和产生超突变而灭活病毒，本课题前期研究已经证实此家族包括APOBEC3G的部分成员表达于血-视网膜屏障细胞，并初步探索了细胞中IFN-APOBEC3G的信号通路。MircoRNAs（miRNAs）是长度为20-22nt的小分子RNA，参与多种生物学过程，有研究已证实了miRNAs抑制蛋白合成的作用能被APOBEC3G所抵抗，但具体机制不明。Let-7d是miRNAs家族let-7的成员，其活性的异常和肿瘤等疾病关系密切，课题的预实验对血-视网膜屏障细胞的各种可能miRNAs的检测，发现其表达量最丰富。本项目拟通过各种分子生物学技术，探索血-视网膜屏障细胞中APOBEC3G对抗let-7d的抑制蛋白合成功能的机制，为眼部miRNAs相关疾病治疗提供有效策略。

中国是盲和视力损伤最严重的国家。APOBEC3G和各种眼部miRNAs（如let-7d）的相互作用的分子机制异常是导致我国常见致盲眼病发病主要机理。本项目自立项以来，按照原定的研究计划，进展顺利，取得了以下4个方面的重要进展:（1）以APOBEC3G对抗let-7d活性为研究的切入点，揭示了HIV-1 gp120对血-视网膜屏障细胞的毒性作用，进而阐明了IFN-APOBEC3G 的信号通路异常在HIV-1相关视网膜病变中的分子机制;（2）发现血-视网膜屏障细胞中APOBEC3G功能除了与HIV-1病毒感染的视网膜病变有关，APOBEC3G在细菌感染性视网膜炎症（眼内炎）组织中也有功能异常，IFN-APOBEC3G 的信号通路的调控可作为对病毒或细菌感染引起的视网膜炎治疗的潜在有效靶点;（3）在血-视网膜屏障细胞的研究基础上，项目组进一步发现了APOBEC3家族成员在晶状体上皮细胞（正常、老年白内障和高度近视并发性白内障）、结膜下纤维组织细胞、新生血管和新生淋巴管内皮细胞（翼状胬肉）和寄生虫眼部感染引起的肉芽组织中均有不同程度的表达;（4）项目组在研究let-7d活性的基础上，通过对不同眼部组织miRNAs差异表达情况的检测，阐明了miRNAs在眼部组织的表达规律，首次提出了我国三大常见的致盲原因：眼发育异常和组织老化（先天或老年性白内障）、眼部感染（病毒、细菌和寄生虫）和眼部免疫疾病(新生淋巴管)均属于miRNAs相关疾病，并首次完整收集和报道了眼结膜吸允线虫病的研究资料，该病例报告受到了国际医学界的广泛关注，并成为《柳叶刀》（《Lancet》）官方网站一月和二月在线阅读点击量最大的文章。