RSPO3基因在肝脏脂代谢中的作用及机制研究

NAFLD has become a major public health problem in the general population. It is imperative to identify the pathogenesis of NAFLD and explore the potential targets for prevention and intervention. A recent GWAS has identified RSPO3(rs9491696) as a susceptibility loci for waist-to-hip ratio. The expression product of RSPO3 which bind to LRG4 and promote R-spondin-mediated Wnt/β-catenin signalling. RSPO3/LGR4 regulates energy homeostasis and differentiation of human adipose-derived stem cells. In our previous study, we found that LGR4 plays an important role in maintaining hepatic and circulating lipid metabolism. Based on our previous findings, we aimed to comprehensively study: (1) whether hepatic RSPO3 knockdown could improve hepatosteatosis in NAFLD mice models; (2) the molecular mechanisms of RSPO3 in the regulation of hepatic and circulating lipid metabolism; (3) the genetic relevance between RSPO3 gene polymorphism and lipid metabolism in the established NAFLD cohort. This study will provide valuable evidence to elucidate the molecular genetic mechanism for pathogenesis, and indicate potential targets for efficient intervention and prevention of NAFLD.

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题，防控NAFLD的当务之急在于探寻其致病机制和干预靶点。全基因组关联研究提示，RSPO3基因多态性与腹型脂肪分布异常相关；表达产物RSPO3作为LGR4的内源性配体，可结合LGR4激活Wnt/β-catenin信号通路，在能量代谢及脂肪细胞分化方面发挥生物学作用。本课题组前期研究首次发现，LGR4对肝脏脂代谢具有调控作用。作为LGR4的内源配体，RSPO3对肝脏脂代谢的影响及其潜在机制值得进一步探讨。基于前期研究，本项目拟进一步开展以下工作:（1）沉默脂肪肝小鼠肝脏中RSPO3的表达，观察脂肪肝改善情况及脂质合成基因表达变化；（2）体外细胞及分子水平探讨RSPO3调控肝脏脂代谢的机制；（3）在前瞻性人群中明确RSPO3基因多态性与脂代谢及脂肪肝发生的相关性。该研究将为探索NAFLD干预靶点贡献重要的科学依据。

本研究从RSPO3/LGR4在肝脏脂代谢及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的作用为切入点，深入探讨了RSPO3/LGR4通路对肝脏脂质含量及脂质代谢相关基因表达的影响，发现RSPO3/LGR4通路的下调可以显著降低肝脏甘油三酯含量、改善肝酶水平、并降低脂质合成酶类脂肪酸合酶（FAS）等肝脏脂质合成重要调控基因的mRNA及蛋白表达，提出RSPO3作为LGR4的内源性配体，可能参与肝脏脂代谢的调控。进一步分析了包括RSPO3重要受体LGR4 rs149204548在内的脂肪性肝病遗传风险评分对肝脏脂代谢与NAFLD的影响。探知RSPO3可以通过与炎症介质IL-1β的协同作用影响血管内皮屏障，并通过wnt信号通路作用于血管重建，提示了RSPO3与血管内皮功能、血管损伤可能存在一定的关联，从而深入探讨了相关的早期大血管及微血管损害标志物，包括脉搏波传导速度、低度蛋白尿等指标在NAFLD及其纤维化风险中的作用。同时，基于代谢性疾病及NAFLD研究领域的最新发展，生活方式改善被认为是NAFLD防治目前最重要的举措，我们进一步基于大规模人群队列水平，探讨了生活方式等心血管健康指标在NAFLD及相关代谢性疾病发病风险中的作用。这些系统探讨的NAFLD重要危险因素在NAFLD危险分层、精准预测及导致疾病的机制研究中将发挥重要的作用。该系列研究对 NAFLD等代谢性疾病的病理机制探讨及精准预防和治疗具有重要科学价值和社会意义，研究成果在NAFLD等代谢性疾病的功能学研究、分子流行病学及临床疾病风险分层和预测方面有很好的应用前景。