早期营养过剩降低转录因子Srebp1c启动子甲基化──非酒精性脂肪肝病形成的一种新机制？

Sterol regulatory element binding protein 1c (Srebp1c) is a master regulator of the lipid metabolism and plays a critical role in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Although neonatal overfeeding predisposes the development of insulin resistance and metabolic perturbations as adults, whether it is related to the onset of NAFLD remains unclear. This study is designed to investigate the morphological, functional, epigenetic and gene expression features in a well-established neonatal overfeeding model; Specific attention will be paid to Srebp1c promoter methylation under the state of neonatal feeding. In addition, RNA interference and methylated oligonucleotides targeted at Srebp1c will be used to test the role Srebp1 per se and its methylation in the pathogenesis of NAFLD; Finally, DNA methylation microarray will be used to identify those genes with their promoters methylated or demethylated within whole-genome under condition of overfeeding. The current studies will be beneficial to our understanding the molecular mechanism of NAFLD and possibly provide for a novel potential therapeutic target for this disease.

固醇调节元件结合蛋白1c（Srebp1c）是调节脂质代谢最重要的核转录因子，其表达异常与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生密切相关。早期营养过剩能增加成年后胰岛素抵抗和代谢紊乱发生的风险, 但与NAFLD的关系尚不明确。本课题拟在继往的工作基础上利用动物模型研究不同饮食条件下早期营养过剩对肝脏形态、功能、表观遗传特征和基因表达的影响；从DNA甲基化修饰的角度探讨早期营养过剩调节Srebp1c的分子机理, 并在全基因组范围内筛选其他效应分子基因启动子的甲基化修饰图谱；利用RNA干扰和甲基化寡核苷酸特异性地抑制Srebp1c的表达和功能，观察该转录调控蛋白及其甲基化修饰在NAFLD发病过程中的作用，以期揭示NAFLD发病的潜在新机制。以上研究对于阐明NAFLD发生进展的分子机理，寻找有效的预防和干预措施以降低NAFLD的发病率有着十分重要的意义。

课题“早期营养过剩降低转录因子Srebp1c启动子甲基化──非酒精性脂肪肝病形成的一种新机制？” 由2012年立项，旨在探讨生命早期营养过剩增加成年后非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的机制。经过4年的实施，圆满完成了小鼠出生初期营养过剩的动物模型的建立、表型鉴定，生物学特征的考察，并对生命早期营养过剩诱发和加重全身胰岛素抵抗的机制做了初步的探索。研究表明，早期营养过剩加重高脂饮食诱发的代谢紊乱；其机制可能与脂肪组织功能受损和胰岛素抵抗有关；早期营养过剩能加重高脂饮食诱发的骨骼肌和肝脏脂质沉积；早期营养过剩加重胆碱和蛋氨酸缺乏（MCD）饮食诱发的肝组织脂质沉积和肝损伤，其机制与加重肝脏的炎症反应有关。干扰固醇调节元件结合蛋白1c（Srebp1c）能抑制棕榈酸诱发的肝细胞脂质存积。以上研究对于揭示NAFLD发生进展的分子机理，寻找有效的预防和干预措施以及降低NAFLD的发病率有着十分重要的意义。在本课题的支持下，我们在原有的工作基础上，进一步拓展了本课题的相关研究并申请到第二个国家自然科学基金面上项目“从下丘脑代谢编程探讨围产期母亲肥胖对子代影响的分子机制及干预对策”（81570763）；另外在本课题的支持下我们设计合成了一系列对PPARγ有部分激动活性的先导化合物，从中筛选出一个具有抗糖尿病作用的新型化合物CMHX008，并对其活性进行了深入的探讨。