CTHRC1基因遗传多态性与原发性胆汁性肝硬化的相关性研究及其功能鉴定

Primary biliary cirrhosis (PBC) is an autoimmune liver disease characterized by the destruction of intrahepatic bile ducts, leading to chronic cholangitis, liver fibrosis and, cirrhosis. Our previous studies have found that CTHRC1 had higher expression in liver tissues in PBC patients compared to normal controls. CTHRC1 was mainly expressed in hepatic stellate cells in liver and regulated the expression level of fibrosis-related genes. Moreover, we identified a haplotype located upstream of CTHRC1 gene associated with PBC using GWAS data from WTCCC. Therefore, we speculate that CTHRC1 may play an important role in the pathogenesis of PBC. In this study, we aim to search for genetic variants in CTHRC1 gene that influence the risk of the development and progression of PBC. First, we are going to identify variants in CTHRC1 conferring susceptibility to PBC using case-control study. Next, we will evaluate the genetic variants which are associated with disease progression and drug response. Finally, function assays will be carried out to study the functions of the candidate genetic variants. Our study will help to understand of the genetic causes of PBC and to provide clues for personal medicine.

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是以肝内小胆管及小叶间胆管慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，可出现肝脏炎症、肝纤维化甚至肝硬化等症状，严重影响人类健康。我们前期研究发现，PBC患者肝内星状细胞中CTHRC1的表达显著高于健康对照和其它慢性肝病；我们对PBC GWAS数据重新挖掘发现，该基因上游遗传多态性位点显著影响疾病的易感性。由此，我们推测CTHRC1基因遗传变异在PBC发病机制中发挥着关键的作用。本课题将通过群体遗传学和生物信息学手段对CTHRC1基因遗传位点与疾病发生、进展及预后的关系进行研究。拟回答以下科学问题：（1） CTHRC1基因中哪些遗传位点影响疾病的患病风险；（2）哪些位点与疾病的进展和治疗应答有关；（3）这些位点通过何种分子机制在肝星状细胞中影响CTHRC1的表达。本研究将从多个视角进一步揭示PBC发病的分子遗传机制，为疾病的个性化诊疗提供理论依据。

原发性胆汁性肝硬化（PBC），是一种免疫介导的，以肝内小叶间胆管损伤为主要特征的胆汁淤积性肝病，可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。遗传因素在PBC发病机制中发挥重要作用。我们研究了候选易感基因CTHRC1参与疾病发生发展的分子遗传机制。基于病例对照研究，我们发现在中国汉族人群中CTHRC1并不影响疾病的易感性。然而，CTHRC1基因上游调控区域遗传多态性位点显著影响PBC的进展和疾病严重程度。进一步分析发现，该位点很可能通过调控CTHRC1基因转录而参与疾病的进展。此外，免疫组化研究发现，PBC患者肝内CTHRC1表达水平显著怎加；肝内CTHRC1随着纤维化的加重，表达量逐渐增加。且肝内CTHRC1主要来源于肝星状细胞。进一步实验发现，在肝星状细胞中，CTHRC1通过促进p-Smad3经蛋白酶体途径降解，抑制纤维化相关基因合成，从而抑制胆汁淤积性肝纤维化。因此，CTHRC1通过抑制TGF-β/Smad信号通路参与肝纤维化的发生发展，提示调节Cthrc1的表达能够延缓甚至阻止疾病的进展，因此，CTHRC1有望成为预测PBC进展的分子标记物，以及治疗肝纤维化的重要手段，具有重要的临床意义。