精神分裂症的风险基因表达调控网络及其枢纽调控基因研究

Schizophrenia (SCZ) is a highly heritable psychiatric disorder with hundreds even more risk genes involved. Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 100 loci of common SNP associations so far. However, the specific genes at these loci with causal effect on SCZ risk remain to be determined. The majority of these loci are not related to each other, not connect to biological pathways or networks based on current knowledge. Following the steps of “GWAS SNP -> risk genes -> regulatory networks -> hub regulator -> experimental validation”, this study aims to integrate GWAS, transcriptome and proteome data, to construct regulatory networks that can cluster SCZ risk genes. Furthermore, we will identify hub regulators, like transcription factors, cofactors, and non-coding RNAs, that control the expression of their target genes. We will perform systematic knockdown and over-expression experiments of the putative hub regulators in cultured cells to validate the predicted causal relationships between the hub regulators and their target genes underlying GWAS signals. Gene expression, cellular morphology and electrophysiology will be evaluated. This study is significant for its potential to uncover molecular systems underlying SCZ risk, and to discover novel drug targets。

精神分裂症是常见的多基因复杂重性精神疾病，遗传度高。全基因组关联分析已经定位了上百个与精神分裂症相关的单核苷酸多态位点。然而，如何利用这些关联信号确定精神分裂症的风险基因，如何解读这些风险基因之间的协作关系，及其与生物通路功能的关系，仍是当前研究的难点。本项目拟以“GWAS信号-风险基因-调控网络-枢纽调控基因-实验验证”为轴，基于全基因组关联分析结果，通过整合脑组织的转录组与蛋白质组的数据,构建精神分裂症相关风险基因的表达调控网络，寻找影响相关靶基因表达的枢纽调控基因（如转录因子、辅助因子和非编码RNA）。并通过RNA干扰（RNAi）和诱导多能干细胞技术，在细胞模型中敲低或过表达枢纽调控基因，验证枢纽调控基因与靶基因的调控关系，在此基础上进行枢纽调控基因的细胞功能研究。本项目旨在从分子层面揭示精神分裂症的发病风险机制，提示新的药物靶点，为精神分裂症的新药研发提供多组学及功能验证。

精神分裂症是常见的多基因复杂重性精神疾病，遗传度高。全基因组关联分析已经定位了上百个与精神分裂症相关的单核苷酸多态位点。然而，如何利用这些关联信号确定精神分裂症的风险基因，如何解读这些风险基因之间的协作关系，及其与生物通路功能的关系，仍是当前研究的难点。本项目以“GWAS信号-风险基因-调控网络-枢纽调控基因-实验验证”为轴，基于全基因组关联分析结果，通过整合脑组织的转录组与蛋白质组的数据,构建精神分裂症相关风险基因的表达调控网络，寻找影响相关靶基因表达的枢纽调控基因POU3F2。并通过RNA干扰（RNAi）和诱导多能干细胞技术，在细胞模型中敲低或过表达枢纽调控基因，验证枢纽调控基因与靶基因TRIM8的调控关系，在此基础上进行枢纽调控基因的细胞功能研究。结果显示POU3F2通过结合scz相关SNP(单核苷酸多态性)rs5011218诱导estrim8的表达，从而影响POU3F2在trim8启动子区域的结合效率。敲除pou3f2或trim8均能促进npc的增殖，抑制其神经元分化，并损害npc衍生神经元的兴奋性突触传递。这些结果表明，pou3f2通过SCZ相关SNP rs5011218调节estrim8的表达，这两个基因可能通过调节神经发育和突触功能参与SCZ的病因学。。同时本研究从性别差异，表观遗传作为药物反应指示物和炎症相关基因等不同方面对精神疾病的多组学数据进行了进一步的分析，并得出了一系列相关结果。本项目旨在从分子层面揭示精神分裂症的发病风险机制，提示新的药物靶点，为精神分裂症的新药研发提供多组学及功能验证。