CKIP-1在调控糖尿病心肌病中的作用及其机制的探讨

Inflammatory response can lead to myocardial hypertrophy, myocardial fibrosis and the emergence of diabetic cardiomyopathy (DCM). Both CKIP-1 and Caveolin 1 expressed on the plasma membrane and they can play significant roles in mediating inflammatory response via affecting the activation of NF-κB pathway. Our previous study demonstrated that CKIP-1 participates in the mediation of diabetic nephropathy (DN). Conditioning that both DN and DCM are the main microvascular complications of diabetes and inflammatory response accelerates the development of DN and DCM, therefore, we are highly concerned whether CKIP-1 plays a vital role in the process of DCM via affecting the activation of NF-κB and AP-1 signal pathways as well as whether Caveolin 1 involved in this process. Based on the pre-experimental results, the systematic researches with DCM models in vitro and in vivo will be performed to confirm whether CKIP-1 could suppress the pathological process of DCM as well as to further explore the involvement of Caveolin 1 in the regulation of CKIP-1 on the pathological process of DCM. This project will provide objective experimental evidence and corresponding theoretical basis to take CKIP-1 as a new target for inhibiting DCM. Therefore, it is meaningful to explore this project.

炎症反应可促进心肌肥大及纤维化，诱导糖尿病心肌病（DCM）的发生。酪蛋白激酶2相互作用蛋白 1（CKIP-1）与窖蛋白1（Caveolin 1）均在质膜上表达，可通过影响NF-κB通路的活化调控炎症反应过程。我们前期研究发现CKIP-1可参与糖尿病肾病（DN）的调控，鉴于DN及DCM均是糖尿病的主要的微血管病变，炎症反应可加速两种疾病的病理进程，因此，我们提出如下科学问题：CKIP-1是否可通过影响炎症信号通路NF-κB和AP-1的活化在DCM的过程中发挥作用呢？而Caveolin 1是否参与CKIP-1调控DCM的过程呢？本项目在预实验结果的基础上，拟从DCM体内、外模型系统研究确证CKIP-1在DCM中的作用，进而深入探讨Caveolin 1在CKIP-1调控DCM过程中的介导机制。本项目为探索将CKIP-1作为抑制DCM的新靶点提供客观的实验证据和相应的理论依据。因此，具有重要的研究意义。

糖尿病心肌病（DCM）的主要病理改变包括心肌肥大、心肌纤维化以及心室功能障碍三个方面。炎症反应可促进心肌肥大及纤维化，诱导DCM的发生。酪蛋白激酶2相互作用蛋白1（CKIP-1）作为酪蛋白激酶 2（CK2）α亚基的相互作用蛋白而被首次发现，CKIP-1 作为一个支架蛋白，可与多种蛋白发生相互作用，参与调控NF-κB、AP-1等多种转录因子。窖蛋白1（Caveolin 1）是一种细胞表面的穴样内陷（胞膜窖，Caveolae）中的主要膜内在蛋白，它是形成微囊的主要成分，广泛分布在上皮细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及成纤维细胞中。研究表明CKIP-1与Caveolin 1均在质膜上表达，且均可通过影响NF-κB通路的活化调控炎症反应过程。本课题组前期研究发现：CKIP-1可抑制糖尿病肾脏纤维化的发生发展，鉴于糖尿病肾病及DCM均是糖尿病的主要的微血管病变，炎症反应可加速两种疾病的病理进程，因此，本项目旨在研究CKIP-1是否可通过影响炎症信号通路NF-κB的活化在DCM的过程中发挥作用呢？而Caveolin 1是否介导参与CKIP-1调控DCM的过程呢？本项目拟从DCM体内、外模型系统研究确证CKIP-1在DCM的作用，进而深入探讨Caveolin 1在CKIP-1调控DCM过程中的介导机制。经研究发现CKIP-1及Caveolin 1二者敲低均可进一步加重糖尿病诱导的心肌损伤，且二者敲低可进一步促进DCM体内外模型中NF-κB通路的活化，增加其下游靶基因肥大因子ANF和BNP以及炎症纤维化因子FN、ICAM-1和TGF-β1的表达。此外，CKIP-1可以与Caveolin 1发生相互结合，且干预CKIP-1可以改变Caveolin 1的蛋白表达。本项目为探索将CKIP-1作为抑制DCM的新靶点提供客观的实验证据和相应的理论依据。因此，具有重要的研究意义。