TGF-β1对子宫内膜增生及成熟的调控作用研究

The dysregulation of endometrial growth and maturation is associated with recurrent miscarriage (RM) and heavy menstrual bleeding (HMB). The cyclic changes of endometrium are regulated by the steroid hormones estrogen and progesterone. Non-hormonal mediators also play roles in this process but much less is known about them. Our previous studies have shown that in RM there is an association between increased uNK cell numbers, advanced vascular maturation and increased TGF-β1 expression; while HMB is associated with a reduction in these three parameters. It is likely that TGF-β1 plays important roles in it. In addition, TGF-β signalling pathways are regulated by a range of miRNA species. Preliminary analysis of miR-145 and miR-665 believed to be a link with expression of TGF-β1 and its receptors. We hypothesise that TGF-β1 drives endometrial growth and maturation and that endometrial expression of TGF-β1 is regulated by miRNA species (e.g. miR-145 and miR-663), whose expression is altered in this process, and TGF-β1 regulates uNK cell numbers and vascular maturation through its signaling pathway. The research will increase our understanding of the mechanism that TGF-β1 regulates growth and maturation of the endometrium as well as identify novel targets for therapeutics for RM and HMB.

子宫内膜的异常增生成熟与复发性流产、月经过多关系密切。子宫内膜的周期性变化受甾体类激素雌激素、孕激素的调节，非激素类分子也发挥了重要作用，但机制却不清楚。我们的前期研究发现：TGF-β1在复发性流产病人子宫内膜中表达升高，同时伴随自然杀伤细胞数（uNKs）增多及血管成熟加快；而月经过多患者则是相反。提示TGF-β1在子宫内膜的增生成熟中发挥了重要作用。TGF-β1的表达受多种因素的调节，miRNA是重要的调节因子。预实验结果显示miR-145、miR-665含量与TGF-β1及受体的表达高度相关。因此，我们推测：子宫内膜中异常表达的miRNA靶向作用于TGF-β1及其受体，通过信号传导调节uNKs增殖分化和血管成熟，发挥子宫内膜的增生成熟作用。本项目将在前期研究基础上，探讨TGF-β1对子宫内膜增生及成熟的调节机制，为复发性流产、月经过多提供新的治疗靶点。

复发性流产（RPL）和月经过多（HMB）显著影响了大量育龄妇女的生活质量。RPL是指连续两次或两次以上的流产，约有1-2%的夫妇试图怀孕，50%的病例病因不明。目前对RPL的治疗往往缺乏经验和证据。HMB，根据经验定义为>80ml失血或严重和/或月出血延长，显著影响约30%的妇女的生活质量，这之中另有约50%的病例病因不明。目前对HMB的治疗是以避孕为基础，限制了妇女的生育选择，并常常导致子宫切除术。因此，了解这些疾病的潜在病因是至关重要的，以便开发新的治疗方案，且不限制妇女的生育选择。在本研究中，我们从一下四个方面展开研究内容：①TGF-β1调节uNKs增殖和分化的方式，②TGF-β1调节子宫内膜血管成熟的分子机制，③TGF-β1及其受体在HMB和RPL中表达失调的分子机制，④HMB和RPL中miRNA表达谱的研究。我们发现TGFβ1可能抑制uNK细胞增殖，这与在组织样本中观察到的情况相反。我们进一步证实了TGFβ1在血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换中的作用，这是血管成熟的关键过程。我们还发现了miR-181b-2-3p在VSMC表型转换中的一个新的关键作用，过表达miR-181b-2-3p可诱导VSMC从合成型向到收缩型的表型转换，尽管该miR介导这一过程的确切靶点尚未完全阐明。对RPL和HMB的miRNA-Seq结果分析发现大量差异表达的miRNA种类，其中10种与对照组相比在两种条件下普遍改变，1种可能调节差异表达的TGFβ1相关蛋白在两种条件下与对照组相比差异表达。本研究结果阐明了TGF-β1对子宫内膜增生及成熟的调控作用，扩大了我们对TGFβ1在RPL和HMB病因中的作用的认识，并可能为RPL和HMB的治疗提供一种可行的治疗方法。