青蒿琥酯通过对神经酰胺作用的抗肝纤维化机理研究

申请者前期工作表明青蒿琥酯具有抗不同的损伤所致肝纤维化的作用，并能抑制HSC增殖、阻抑其于G0/G1期及诱导其凋亡，同时使神经酰胺(Cer)含量增高，此有别于现有抗肝纤维化药物的作用环节。在此基础上，本研究提出Cer可能是青蒿琥酯抗肝纤维化作用的靶分子。为此，以青蒿琥酯作用于培养的HSC，做细胞周期及凋亡分析、Cer检测等；用青蒿琥酯防治Con A和牛血清白蛋白分别诱发的小鼠、大鼠肝纤维化，动态分析肝纤维化过程中Cer等的变化；采用药理阻断等方法，从整体模型、组织、细胞、基因分子水平上进行研究。揭示Cer在HSC静止、活化、凋亡和ECM降解中的作用及其环节，揭示青蒿琥酯使Cer增多的途径，探讨青蒿琥酯通过作用于Cer而调控HSC的表型与凋亡、MMPs产生等环节而抗肝纤维化的机理。为其应用奠定基础，为抗肝纤维化提供新思路。