白介素基因遗传变异与PM2.5暴露交互作用对变应性鼻炎易感性的研究

Allergic rhinitis is an allergic disease resulting from genetic and environmental factors. We found that interleukin genes play key roles in the Th2 pathway involving in the development of AR. Previous studies have shown that PM2.5 can be used as an important environmental factor to induce the incidence of AR. Our previous study also showed that individuals with a higher PM2.5 exposure tend to have a higher AR risk. However, the mechanism of interaction between PM2.5 and genetic variation in interleukin gene on susceptibility to AR remains unclear. Based on the previous results, we will conduct a multi-stage case-control study to investigate the impact of interleukin gene variants associated with Th2 pathway on associations between PM2.5 and the incidence of AR. We will conduct some molecular biology assays to detect the interaction between PM2.5 and related SNPs that are involved in the molecular mechanism of AR development. Our study will further provide important reference for individuals screening, prevention, intervention and treatment on AR.

变应性鼻炎（AR）是遗传和环境因素共同作用的变态反应性疾病。申请者前期发现，白介素作为Th2通路的细胞因子参与AR的发生发展。研究表明，PM2.5暴露可作为重要环境因素，影响AR的发病。课题组前期也发现随着PM2.5暴露浓度的增高，罹患AR的风险明显增加。然而PM2.5暴露与白介素遗传变异的交互作用对AR易感性的机制尚不完全清楚。基于前期结果，本项目拟采用两阶段病例-对照研究设计，分析调控Th2通路的关键白介素基因的遗传变异与PM2.5暴露交互作用与AR发病风险的关联性；采用细胞分子生物学方法，探讨关联位点与PM2.5交互作用参与AR发生发展的分子机制。该研究将进一步揭示AR发病机制，为今后实现AR筛查、个体化预防、干预和治疗等提供重要参考。

变应性鼻炎（Allergic rhinitis, AR）是最主要的公共健康问题之一。AR的发病受环境因素和遗传因素共同作用的影响。PM2.5作为一项重要环境污染物可能与AR易感性相关。本研究通过分子生物学方法，发现PM2.5促进鼻黏膜细胞发生炎性改变、造成氧化损伤等。自噬通路相关基因作为一种重要的细胞程序性死亡方式参与了 AR 的发生发展过程，本研究发现其同样在PM2.5诱导的细胞损伤、炎症反应中发挥重要作用，通过抑制自噬可以部分改变细胞的炎性状态、增殖、凋亡及细胞间的紧密连接等。我们推测自噬通路相关基因的单核苷酸多态性与 AR 遗传易感性有关。结合基于医院的病例-对照研究，病例组与对照组人群在年龄和性别上呈频率匹配。利用 TaqMan 方法进行基因分型。运用 Logistic 回归模型计算基因型与人群患 AR 的风险比（ORs）及其 95%的可信区间（95% CIs）。我们发现位于 ULK1基因上的 rs12228523 的 A 等位基因能够降低 AR 的发病风险(P = 0.003)。生物信息学、荧光素酶报告基因等实验进一步证明rs12228523可能具有的特异性转录活性，rs12228523 A等位基因能够降低靶基因ULK1基因的转录活性，进而影响自噬通路表达水平，降低AR的罹患风险。本研究对于进一步揭示遗传变异可能参与PM2.5引起的鼻上皮细胞自噬反应与其生物学机制，通过寻找 AR 易感性生物标志物，为今后 AR 高危人群和易感人群筛查和个体化预防、干预提供重要线索。