USP49 对FKBP5-AKT通路的调控在胰腺癌个性化医疗中的作用研究

Resistance to chemotherapy is a major hurdle for successful cancer therapy. Different genetic backgrounds result in different response to chemotherapy. Akt is a major kinase that has been shown to inhibit apoptpsis and promote cell survival. Akt phosphorylation is important for cancer cell growth and chemoresistance. FKBP5 can downregulate AKT phosphorylation and overexpression of FKBP5 significantly decreases the chemoresistance of cancer cell. Our previous study suggested USP49 can interact with FKBP5 and knock-down of USP49 upregulate the phosphorylation of Akt. Next, we will study if USP49 can deubiquitinate and stabilize FKBP5, which in turn regulates the phosphorylation of Akt. Furthermore, we will investigate if USP49 can regulate pancreatic cancer growth through FKBP5-AKT pathway in vitro and in vivo. Next, we will test the chemotherapy efficiency by using the pancreatic cancer drug alone or together with adenovirus of USP49 and FKBP5 . Take together, this study will bring new clue on durg target of pancreatic cancer chemotherapy and shed light on individual pancreatic cancer therapy.

不同个体对化疗抵抗力及肿瘤细胞耐药性的差异，是目前成功化疗的主要障碍。丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT)是与细胞存活和凋亡相关的重要激酶，在肿瘤细胞生长和耐药性方面发挥重要作用。免疫亲和蛋白FKBP5能下调AKT的磷酸化，并负调控AKT活性，在细胞内上调FKBP5水平能大幅度削弱胰腺肿瘤耐药性。前期研究发现去泛素化酶USP49可与FKBP5发生互作，并调控AKT磷酸化。本项目拟采用去泛素化检测、磷酸化检测以及胰腺癌肿瘤细胞生长等实验手段，研究USP49能否去泛素化并稳定FKBP5，进而调节AKT的磷酸化活性及抗凋亡功能，并在细胞及动物模型水平上研究USP49是否通过FKBP5-AKT通路调控胰腺癌耐药性，并进一步检测单独使用抗胰腺癌药物或联合稳定表达USP49及FKBP5病毒载体对胰腺癌细胞的杀伤效果，评估USP49、FKBP5作为新的生物标记物的可能性，为胰腺癌的个性化医疗提供新的理论依据。

PI3K-AKT信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节至关重要，其组成性活化与肿瘤发生及耐药密切相关。AKT活性主要受其磷酸化状态调控，前期研究发现链接蛋白FKBP51通过促进磷酸酶 PHLPP去磷酸化AKT抑制AKT活性，克服胰腺癌肿瘤耐药。在本项目中，进一步研究发现去泛素化酶USP49去泛素化稳定FKBP51，从而抑制AKT活性进而抑制胰腺癌生长，提高胰腺癌对吉西他滨（gemcitabine）敏感性 。 . 本研究的研究成果包括以下三个方面： （1）阐明新的作用于AKT信号通路的去泛素化酶USP49，解析其作用的分子机制；（2）小鼠模型中阐明USP49-FKBP51-AKT信号轴调控胰腺癌发生发展；（3）阐明USP49缺失与胰腺癌耐药密切相关，揭示USP49是胰腺癌的潜在药靶。. 这一研究的科学意义在于，阐明 USP49-FKBP51-AKT 信号轴调控胰腺癌发生发展及耐药分子机理，为胰腺癌治疗提供新的分子靶标。