线粒体蛋白p32介导细胞凋亡功能及其机制研究

Apoptosis has the important meaning of the biology and medicine, Mitochondria apoptosis is the hot spot in current apoptosis research. We recently identified p32 as a binding partner for the tumor suppressor p14ARF, and proved that p32 is essential for p14ARF to localize to mitochondria and to induce p53-dependent apoptosis. Our further experimental results proved that p32 is a novel pro-apoptotic factor. .In this project, by using p32 conditional knockout mice, we wil study the dynamics and outcome of p32 localization, function and mechanism of p32 in regulating apoptosis, and genetics and biology of p32 in metabolic regulation and tumorigenesis. We expect our research will provide new ideas for the explaination of mechanism of apoptosis, and will offer new targets for the antitumor drug development.

细胞凋亡具有重要的生物学和医学的意义，线粒体凋亡途径是目前研究凋亡的热点。申请者前期研究肿瘤抑制因子ARF的结合蛋白时发现线粒体蛋白p32，并证明p32在ARF介导p53依赖的凋亡作用中起着非常重要的作用。预实验结果证实，p32是一新的促凋亡因子。.本项目应用自行制备的p32 基因敲除鼠，在整体、细胞及分子水平研究p32的亚细胞定位及生理功能；p32调节凋亡中的功能及其机制；以及p32在肿瘤发生中的遗传及生物学特征。本研究将为阐明肿瘤细胞凋亡机制提供新的思路，为抗肿瘤药物的开发提供新的靶标。

申请者前期在肿瘤抑制因子ARF的结合蛋白中发现p32，并证明p32在ARF介导p53依赖的凋亡作用中起着非常重要的作用。预实验结果证实，p32是一新的促凋亡因子。本项目应用自行制备的p32 基因敲除鼠，在整体、细胞及分子水平研究并阐明p32的亚细胞定位、生物学功能及其作用机制。. 研究结果发现p32在调节凋亡及代谢中发挥作着重要作用。p32主要定位在线粒体，是一重要的促凋亡因子，其促凋亡作用机制如下：p32从线粒体转位至胞浆，胞浆p32发挥着重要作用；p32的促凋亡作用不依赖于经典的线粒体凋亡事件，发生在线粒体凋亡事件之后，依赖于Caspase-9的活化及Caspase-3的清除。另外，p32在代谢过程中发挥着重要的作用。p32杂合子缺失能抵抗年龄和高脂肪饮食引起的肥胖，代谢分析显示p32+/-小鼠有较高水平脂肪酸氧化和有氧糖酵解，导致能量消耗增多和较瘦的表型发生。本研究课题的成功将为肿瘤细胞凋亡及代谢机制的阐明提供新的思路，为抗肿瘤药物的开发研制及治疗肥胖疾病提供新的靶标。