新型葡萄糖环境刺激响应性纳米高分子药物载体的设计、合成及应用研究

糖尿病严重威胁人类健康，而胰岛素作为治疗糖尿病主要药物，目前临床给药方式不符合生理胰岛素的分泌模式，不能有效阻止糖尿病并发症的发生与发展。因此，迫切需要开发出能够感应体内血糖变化而自我调节胰岛素释放的智能药物载体。本项目通过对聚合物的分子设计、采用可控活性聚合等先进设计理念和方法，制备出不同分子结构与尺寸的、基于苯硼酸的葡萄糖敏感含糖共聚物；糖基化合物的引入改善了共聚物的亲水性和生物相容性，也调节了苯硼酸在生理条件下葡萄糖敏感性；通过调节共聚物的结构与尺寸，筛选出在生理条件下具有良好的葡萄糖敏感性和生物相容性聚合物；构建出一种能快速感应体内血糖变化而准确控制胰岛素释放剂量的药物载体；进一步在动物体内评价其对胰岛素控释行为，探讨其体内葡萄糖敏感的机理，从材料学的角度为糖尿病的治疗提供新途径和新方法。

糖尿病是一种以高血糖特别是以餐后血糖升高为主要特征的代谢性疾病，降低血糖是目前的主要治疗方法。由于血糖升高与进餐密切相关，而目前的给药方式都难以达到同步和适量，临床上经常出现降糖效果不理想或低血糖反应。因此，迫切需要开发出能够感应体内血糖变化而自我调节胰岛素释放的功能药物载体。基于此，我们运用ATRP、RAFT、开环聚合和接枝等合成技术制备出一系列基于苯硼酸的含糖共聚物，如苯硼酸接枝葡聚糖、聚(丙烯酸-co-丙烯酰胺基苯硼酸)-b-聚(丙烯酰基乙二醇基半乳糖)-b-聚(丙烯酸-co-丙烯酰胺基苯硼酸)、聚(3-丙烯酰氨基苯硼酸)/聚(2-乳糖基胺乙基甲基丙烯酸酯)、聚(3-丙烯酰氨基苯硼酸)-ran-聚(葡萄糖基马来酰胺)、聚(3-丙烯酰氨基苯硼酸)-ran-聚(2-乳糖基胺乙基甲基丙烯酸酯)等。基于苯硼酸基团与糖分子中顺式羟基可形成可逆的硼酯键或其他相互作用，运用纳米技术或自组装方法制备其载药纳米粒，且该类纳米粒对胰岛素具有较高负载能力，可高达20%。该类聚合物纳米粒子经过葡萄糖的作用后，形态由规整的球形变成中间紧密外围疏松的形态。同时，在含糖介质中，纳米粒子的粒径随着葡萄糖浓度的增大而增大，在无糖和含糖的交替介质中，纳米粒子的粒径可逆的膨胀和变化，糖敏感性具有可逆性。负载胰岛素的纳米粒随葡萄糖浓度和pH值增加而增加胰岛素释放量，可作为胰岛素自我调节释放的载体基质。该类载体因糖基化合物的引入，使其具有良好生物相容性，不会诱导组织炎症。但皮下注射、口服或鼻腔给药胰岛素负载纳米粒后，血糖明显降低，且能在一定时间内维持在一个稳定值，与胰岛素体外缓慢释放相一致。结果表明，经给药后胰岛素释放能有效降低血糖。由于胰岛素负载纳米粒能保持血糖稳定和避免血糖波动，该葡萄糖敏感纳米载体对胰岛素自调式释放提供潜在的可能性。从材料学的角度为糖尿病的治疗提供新新途径和新方法。