伏隔核代谢性谷氨酸受体调节海洛因奖赏和复吸的突触可塑性机制

前额皮层投射到伏隔核谷氨酸通路在成瘾药物的复吸中起关键作用，代谢性谷氨酸受体（mGluR）调节突触前谷氨酸释放和突触后神经传导，但它们在海洛因精神依赖和复吸中的作用迄今仍不完全清楚。申请者前期工作发现mGluR2/3激动剂调节海洛因奖赏；N-乙酰半胱氨酸慢性处理能持续地抑制海洛因复吸行为，结果提示mGluR适应性变化在海洛因奖赏和复吸过程中起重要作用。因此，本项目重点观察突触前mGluR2/3以及与NMDA受体作用密切相关的mGluR5受体，明确它们在海洛因奖赏和复吸中的作用和地位。深入分析补充mGluR2/3激动剂N-乙酰天门冬谷氨酸（NAAG）以及抑制谷氨酸羧肽酶Ⅱ活性提高内源性NAAG对海洛因奖赏和复吸的调节。最后探索海洛因自身给药和复吸过程伏隔核神经元突触结构以及突触后兴奋性电位的动态变化特征，深入探讨mGluRs调节突触可塑性的机制，为海洛因复吸防治提供潜在的有效手段和理论依据。

本项目系统评价了mGluR2/3激动剂、mGluR5拮抗剂以及N-乙酰天门冬谷氨酸对海洛因奖赏和复吸的影响，观察了伏隔核神经可塑性与海洛因复吸的关系。首先明确了mGluR2/3激动剂LY379268抑制海洛因奖赏，这种抑制作用可以被选择性拮抗剂所逆转；查明了mGluR2/3激动剂抑制海洛因奖赏的主要部位是伏隔核壳部，证实了vmPFC-NAc 壳部环路参与了海洛因奖赏。补充外源性mGluR2/3激动剂N-乙酰天门冬谷氨酸可以抑制海洛因奖赏和奖赏动机，呈剂量依赖抑制线索和海洛因诱导的复吸行为。再者，项目还发现伏隔核壳部注射mGluR5拮抗剂MPEP可抑制海洛因复吸行为和焦虑样症状，而核部注射mGluR5拮抗剂MPEP并不影响海洛因复吸行为，这些结果证明伏隔核壳部的代谢型谷氨酸受体调节海洛因精神依赖和复吸过程。项目还发现了海洛因复吸与伏隔核的神经可塑性和NMDA受体表达增加密切相关，应用NMDA受体拮抗剂menmatine处理后呈剂量依赖方式抑制海洛因复吸行为。这些研究结果明确了谷氨酸能神经参与海洛因奖赏和海洛因复吸，发现了多个作用于代谢型谷氨酸受体的抗海洛因复吸药物靶点，为海洛因复吸防治提供潜在的有效手段和理论依据。