砷致肝损伤中MAPK信号通路变化及竹荪活性成分的调节作用

砷中毒是一种多靶点、多基因、多脏器损伤的疾病，肝损伤是其主要死因。MAPK信号通路是细胞外信号引起细胞增殖、分化或凋亡等核反应的共同途径和汇聚点。因此，深入研究MAPK在肝损伤的作用机制，寻找防治/逆转肝损伤的关键靶位及药物成为防治砷中毒的主要切入点。前期研究发现竹荪具有抗突变、抗氧化损伤等作用，但干预肝损伤的机制及靶位未见报道，研究竹荪对肝损伤的干预作用，可能成为砷中毒防治的新的突破口。本项目利用现代天然药物化学的技术与方法对竹荪进行系统的分离分析，研究化学结构清楚、作用靶位明确的活性物质成分；以燃煤型砷中毒病区砷暴露人群、砷中毒动物模型及其肝细胞细胞为研究对象，研究MAPK在砷暴露人群体内的表达特点、砷中毒模型和培养细胞MAPK、氧化应激、细胞增殖和细胞凋亡的作用，阐明MAPK在砷中毒发病过程中作用机制并为砷中毒探索新的治疗药物，为我省民族药应用研究提供理论依据与实验基础。

砷中毒是一种多靶点、多基因、多脏器损伤的疾病，肝损伤是其主要死因，其发病机制及防治成为当前医药工作者高度关注的热点问题，资料提示MAPK信号通路是细胞外信号引起细胞增殖、分化或凋亡等反应的共同途径，因此研究MAPK在砷致肝损伤中的作用机制、寻找防治/逆转肝损伤的关键靶位及药物成为防治砷中毒的主要切入点。竹荪是一种珍贵的食用菌，竹荪多糖具有更多、更复杂的生物学活性，在抗氧化、抗癌、抗老化以及在机体的免疫调节等过程都发挥着不同程度的作用，而竹荪多糖在砷中毒防治中的作用却不清楚。.本课题以燃煤型砷中毒病区砷暴露人群的血液生物样本为研究对象，首次从人群的角度分析了MAPK基因mRNA的表达情况，证实了MAPK基因mRNA的表达与砷中毒病情之间存在一定的关系。本课题利用现代天然药物化学的技术与方法对竹荪多糖进行分离，分析了从竹荪菌托和子实体两个不同部位提取的竹荪多糖进入大鼠体内的分布和代谢情况，证实了竹荪菌托和子实体的多糖成分存在差异，同时对竹荪多糖的饮料开发和功效利用进行了探讨。结果证实了竹荪生产过程中的废弃物竹荪菌托具有重要的开发利用价值，提取竹荪菌托中的多糖，可大大提高竹荪农业生产附加值，增加农民收入，为竹荪资源的综合利用提供了依据。.本课题以饲料添加NaAsO2喂养SD大鼠3个月，建立砷中毒大鼠实验模型和体外培养的肝细胞、肝癌细胞为研究对象，以NaAsO2复制肝细胞损伤模型，采用形态学、生化与分子生物学的技术与方法，系统研究分析了MAPK信号通路在砷中毒大鼠肝脏中和各种培养细胞的表达/活性改变的调控机制；研究结果证实了MAPK信号传导通路的分型表达对砷所致的肝损伤及肝纤维化具有调控工作，其调控作用与细胞的增殖和凋亡有关。此外，研究发现采用MAPK信号通路的特异性阻断剂可进一步阻断砷中毒的发生与发展，MAPK信号途径中的关键作用位点可成为突破口，为肝损伤的防治和药物开发提供新的理论和研究基础。本课题采用现代医学与生物学的研究方法与手段，研究了竹荪多糖对砷中毒大鼠和培养细胞损伤的干预作用，初步阐明其作用机制。本研究为寻找针对砷所致肝损伤起保护的天然提取物提供依据；为发掘药食同源的天然植物新的药理作用，促进天然植物提取物的现代化研究及其深层次研究开发提供实验基础，为地方性砷中毒的早期发现、早期诊断和早期治疗提供科学依据。