自噬调控恶性黑色素瘤对端粒酶抑制敏感性的机制研究

Telomerase inhibition is a good strategy for malignant melanoma treatment. However, the factors which affect the therapeutic efficiency of telomerase inhibition are still unknown. Our previous study showed that telomerase inhibitor（BIBR1532） could induce melanoma cell death, and promote the activation of autophagy. Targeting autophagy potentiates telomerase inhibitor (BIBR1532)-induced apoptosis and proliferation inhibition in melanoma cell. We hypothesized that autophagy may modulate the therapeutic sensitivity of malignant melanoma cells to telomerase inhibition, and combined inhibition of telomerase and autophagy may be a good strategy for the treatment of malignant melanoma. Thus, we should explore the mechanism of autophagy activation by telomerase inhibition and the role of autophagy in therapeutic efficiency of telomerase inhibition. Therefore, we determined the key molecular of autophagy activation by using autophagy-related gene expression microarray and investigated the key signal pathway involved in autophagy activation. Then we detected whether inhibition/upregulation of autophagy could affect telomerase inhibition -induced apoptosis and growth inhibition,and clarify the underlying mechanism. Furthermore, we analyzed the relation between the basic expression of autophagy-related gene and hTERT with patient’s clinical characters. The results of this study are expected to provide a new strategy for the treatment of malignant melanoma.

端粒酶抑制治疗恶性黑色素瘤一直倍受重视,但影响其疗效的因素尚不明了。我们前期发现端粒酶抑制剂BIBR1532能诱导黑色素瘤细胞的死亡,并促进自噬激活；阻断自噬可提高BIBR1532诱导的黑色素瘤细胞凋亡及增殖抑制。我们推测自噬可能调控了黑色素瘤细胞对端粒酶抑制的敏感性；联合抑制端粒酶和自噬可能是一种较好治疗恶性黑色素瘤的策略。目前端粒酶抑制激活自噬及自噬调控其敏感性的机制不明。为此，我们拟通过自噬相关基因PCR芯片和磷酸化芯片以及hTERT互动转录因子等的检测，确定自噬激活的关键分子和通路，阐明端粒酶抑制上调自噬的机制。检测抑制/上调自噬后，在端粒酶抑制作用下，细胞凋亡相关分子及线粒体膜电位等的变化，明确自噬对黑色素瘤细胞的保护作用及机制；验证联合自噬和端粒酶抑制治疗黑色素瘤的效果；分析基础自噬及端粒酶hTERT表达水平与病人预后的关系。本研究成果有望为恶性黑色素瘤的治疗提供一种新的策略。

恶性黑色素瘤是致死率最高的皮肤恶性肿瘤，极易发生侵袭转移。我国恶性黑色素瘤发病率近年来增长加快，已成为严重危害我国人民健康的疾病之一。我国恶性黑色素瘤的发病部位有其自身的特点。与西方不同，我国约41.8％的黑色素瘤为肢端型; 22.6％为黏膜型。白种人90%的黑色素瘤为皮肤型。我国恶性黑色素瘤5年生存率不到美国的一半。皮肤黑色素瘤的发生多与阳光中紫外线照射相关，多种信号通路参与。而肢端型和黏膜型黑色素瘤的发生机制不明。我们通过生物信息分析发现STAT1 and CXCL10 的表达和复发后的较好生存有关。在恶黑的发生发展方面，我们发现TMED3和软骨素聚合因子（CHPF）可能与其增殖、侵袭有关。恶黑是免疫治疗的前驱癌种，我们发现新城疫病毒可诱发恶黑细胞发生免疫原性死亡，这个过程受STAT3调控。另外我们对恶性黑色素瘤的免疫治疗进展进行综述，并报道了一例生存期达17个月的晚期食道恶性黑色素瘤的诊治经过。在自噬方面，我们发现STAT3通过调节自噬有助于去势抵抗前列腺癌细胞存活和抗药性。以上相关的研究成果发表在《IUBMB Life》、《Cell Death and Disease》、《Frontiers in Oncology》及《Cancer Letters》。本课题共参与培养博士研究生 1 名、硕士研究生 4 名。